Um painel de 23 especialistas convocado pela Food and Drug Administration (FDA) votou por uma pequena margem nesta terça-feira (30) para recomendar que a agência autorizasse o tratamento covid desenvolvido pela MSD-Ridgeback Biotherapeutics, após um vigoroso debate sobre os riscos e benefícios do primeiro medicamento oral para combater o vírus SARS-CoV-2.

Votação do painel de especialistas da FDA
Votação do painel de especialistas da FDA

O Antimicrobial Drugs Advisory Committee da FDA recomendou por 13 votos a 10 que a pílula antiviral deveria ser autorizada para uso emergencial, embora os membros tenham mostrado forte preocupação com a eficácia reduzida e a segurança da droga, que potencialmente pode causar defeitos em fetos, alterar o DNA humano e causar doenças no longo prazo, como câncer, e provocar mutações no vírus em variantes ainda mais perigosas.

Os cientistas da MSD disseram que tais desfechos eram improváveis para um medicamento que seria tomado por apenas cinco dias, embora tenham enfrentado questões difíceis dos membros do comitê científico sobre os estudos específicos em animais que indicavam que o tratamento era seguro.

Os dados mostram que o molnupiravir é letal para embriões em ratas grávidas, também causando defeitos congênitos e reduzindo o peso corporal do feto. Também causa outros defeitos que interferem no crescimento ósseo em filhotes, junto com outras anormalidades.

Mark Seaton, pesquisador da divisão de farmacologia e toxicologia para doenças infecciosas da FDA, disse ao painel consultivo que malformações do olho, rim e esqueleto em fetos de rato indicam que o molnupiravir pode causar danos a fetos humanos se administrado a mulheres grávidas. No entanto, a formação anormal de osso e cartilagem observada em animais não é considerada relevante para humanos adultos, de acordo com Seaton.

Robert Heflich, diretor da divisão de toxicologia genética e molecular da FDA, disse que o risco de o molnupiravir alterar genes humanos em um ambiente clínico é baixo. Um estudo em ratos não mostrou aumento na frequência de mutação no fígado ou na medula óssea de roedores, de acordo com a MSD.

No entanto, o estudo foi conduzido no seguimento de uma investigação anterior com roedores que não foi conclusiva sobre se o molnupiravir afeta o DNA. Verificou-se que o molnupiravir afeta o material genético durante as investigações in vitro com bactérias e células de hamster.

O Dr. Sankar Swaminathan, um especialista em doenças infecciosas da Escola de Medicina da Universidade de Utah, votou contra o endosso da medicação da MSD porque a eficácia era "modesta, na melhor das hipóteses", e disse estar preocupado que o efeito potencial da droga no DNA humano não tenha sido adequadamente compreendido.

Swaminathan questionou ainda se a nova droga poderia causar defeitos congênitos se afetar os espermatozoides, e se os homens deveriam ser instruídos a não ter filhos por algum tempo depois de receber o medicamento.

“Dada a grande população potencial afetada, o risco de efeitos generalizados em defeitos congênitos potenciais, especialmente efeitos retardados no homem, não foi estudado de forma adequada”, disse Swaminathan.

A Dra. Janet Cragan, médica da divisão de defeitos congênitos do CDC, disse que não seria ético prescrever molnupiravir durante a gravidez, dados os potenciais efeitos colaterais, mas negar o medicamento a uma mulher grávida que sofre de covid também é problemático.

“Existem preocupações definitivas sobre os efeitos potenciais desta droga no embrião e no feto”, disse Cragan. “Eu não acho que você pode dizer eticamente que não há problema em dar este medicamento durante a gravidez".

“[Mas] não tenho certeza se você pode dizer eticamente a uma mulher grávida com covid-19 que ela não pode tomar o medicamento se decidir que é disso que ela precisa”, acrescentou a médica, observando que suas opiniões não representam o CDC.

“A própria gravidez pode ser considerada um fator de risco para a progressão para a covid grave”, ponderou. “Sabemos que as doenças respiratórias aumentam de gravidade e podem se tornar fatais à medida que a gravidez avança, e isso certamente é verdade para a covid”.

A argumentação mostra-se frágil se considerar que o tratamento é experimental, de baixa eficácia para a gestante e de alto risco para o feto, e destina-se a casos leves e moderados de covid-19 – a MSD abandonou o desenvolvimento de um medicamento para complicações graves da doença.

O Dr. James E.K. Hildreth, especialista em doenças infecciosas e CEO da Meharry Medical College, em Nashville, foi inequívoco em sua oposição.

“Queremos reduzir o risco de danos para a mãe em 30%, ao mesmo tempo em que expõe o embrião e o feto a um risco muito maior de danos com o uso dessa droga? Minha resposta é não”, disse Hildreth. “E não há nenhuma circunstância em que eu aconselharia uma mulher grávida a tomar este medicamento”.

Os painelistas não chegaram a dizer que o molnupiravir nunca deve ser administrado durante a gravidez, mas recomendaram que a droga seja usada apenas em raras circunstâncias, como quando outros tratamentos, como anticorpos monoclonais, não estiverem disponíveis.

Após a votação, Roy Baynes, Chief Medical Officer (CMO) da MSD, argumentou que a decisão deveria ser deixada com os médicos.

"Não recomendaríamos seu uso na gravidez e recomendaríamos contraceptivos em mulheres em idade fértil”, disse Baynes. “Mas acho que a ideia aqui é que, em última análise, o médico está em melhor posição para determinar o risco-benefício relativo para suas pacientes”.

Novas variantes

Os membros do comitê também se preocuparam com os dados que mostram que o uso do molnupiravir pode, em teoria, levar a novas variantes do vírus SARS-CoV-2 por meio de seu mecanismo de ação, que causa mutações do vírus e produz erros que inibem sua capacidade de se replicar e se espalhar.

“Mesmo que a probabilidade seja muito baixa, 1 em 10.000 ou 100.000, que esta droga induziria um mutante de escape do qual as vacinas que temos não funcionariam, isso poderia ser catastrófico para o mundo inteiro”, disse Hildreth.

Nicholas Kartsonis, vice-presidente sênior de pesquisa clínica da MSD, disse que a empresa não tem dados sobre as chances dessa mutação evoluir.

Patrick Harrington, revisor sênior de virologia da FDA, disse que não está claro se as mudanças na proteína spike associada ao molnupiravir poderiam impactar substancialmente a evolução do vírus de forma mais ampla.

“Para que o molnupiravir afete a evolução do Sars-CoV-2 além de um indivíduo tratado, as variantes também teriam de ser transmissíveis e, no momento, não sabemos se isso é possível em um grau significativo”, disse Harrington ao painel.

Hildreth disse a Kartsonis que é responsabilidade da MSD estimar a probabilidade de mutantes de escape.

Eficácia

Durante o painel, as discussões frequentemente se voltaram para se os membros confiavam ou não nos dados de eficácia do medicamento, mesmo quando estavam discutindo outros tópicos.

“Acho que precisamos parar e reconhecer que todo o motivo de estarmos discutindo é porque a eficácia deste produto não é esmagadoramente boa”, disse W. David Hardy, da Escola de Medicina e Ciências da Universidade Charles Drew.

Em comunicado à imprensa em outubro (Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study), a MSD publicou resultados intermediários promissores da sua pílula antiviral concebida para reduzir o risco de hospitalização de pacientes com covid-19 leve e moderada.

"Na análise intermediária, o molnupiravir reduziu o risco de hospitalização ou morte em aproximadamente 50%; 7,3% dos pacientes que receberam molnupiravir foram hospitalizados ou morreram até o Dia 29 após a randomização (28/385), em comparação com 14,1% dos pacientes tratados com placebo (53/377); Até o Dia 29 nenhuma morte foi relatada em pacientes que receberam molnupiravir, em comparação com 8 mortes em pacientes que receberam placebo", diz a nota.

No entanto, na última sexta-feira (26), a MSD divulgou novos dados que sugerem um benefício substancialmente reduzido do medicamento frente ao press release.

Os primeiros resultados divulgados em 1º de outubro mostraram uma redução de 50% na hospitalização, ou uma redução absoluta de 7%. Os novos dados mostram redução de 30%, ou 3% de diferença absoluta de internação na população total.

O presidente do painel da FDA, Lindsey Robert Baden, professor do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School, perguntou o motivo da diferença aos representantes da MSD presentes na discussão. “Ajude-me a entender”, disse.

Kartsonis explicou que a análise primária foi uma análise intermediária de 762 pacientes (377 receberam placebo), e disse que os cientistas da MSD não foram capazes de apresentar razões claras para o resultado com 1.400 participantes. “Não tenho uma resposta satisfatória para sua pergunta, mas pelo menos essa é a totalidade dos dados que temos”.

Vários membros do comitê recomendaram que a autorização de uso de emergência da MSD fosse revisada e potencialmente retirada se outro tratamento se tornasse disponível posteriormente.

A FDA não é obrigada a seguir as recomendações dos painéis que convoca, mas geralmente o faz e pode emitir uma autorização muito mais restrita para a droga do que os observadores esperavam anteriormente.

Contratos

Segundo o comunicado à imprensa de outubro, no início deste ano a MSD fechou um contrato com o governo dos Estados Unidos de fornecimento de molnupiravir para o tratamento de cerca de 1,7 milhão de pessoas, dependendo da autorização emergencial de uso ou aprovação da FDA para a entrega.

A nota também destaca que a MSD firmou contratos de fornecimento e compra de molnupiravir com vários governos em todo o mundo, com autorização regulatória pendente, e estava em negociações com outros governos.

* Com informações da MSD, Stat, CNBC

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