A edição atual da Science Magazine, publicada pela Associação Americana para o Avanço da Ciência, detalha as fraudes científicas.

O relato oferece evidências de que um dos trabalhos mais importantes da pesquisa de Alzheimer contém imagens que foram manipuladas para fazer com que os resultados suportem uma hipótese sobre a base biológica da doença.

O artigo publicado em 2006 na revista científica Nature, com mais de 2.200 citações, sugere que uma proteína chamada beta-amilóide é o principal fator na causa da doença de Alzheimer e o alvo mais importante para tratamentos de prevenção e mitigação da condição, confirmando uma das várias hipóteses que estava circulando há muitos anos.

O estudo é de autoria de Sylvain Lesné e da respeitada neurocientista Karen Ashe, ambos da Universidade de Minnesota. Foi Ashe quem produziu os camundongos transgênicos usados na pesquisa, que genuinamente parecem ter sintomas semelhantes ao Alzheimer. Em seu site, Ashe chamou Aβ*56 de "a primeira substância já identificada no tecido cerebral na pesquisa de Alzheimer que tem sido demonstrada como causa de prejuízo de memória".

Uma série de empresas farmacêuticas tentou e não conseguiu provar a hipótese da amilóide e criar uma droga que retarda o avanço do Alzheimer. Existem poucas evidências de que a eliminação de amilóides reduza a progressão da doença.

Os testes abortados incluem o estudo rejeitado da Pfizer e Johnson & Johnson em 2012 e o teste fracassado da Merck em 2017. Em 2020, os dois medicamentos da Eli Lilly e da Roche também não conseguiram diminuir a taxa de declínio cognitivo.

Os médicos não concordam sequer se a proteína é causa ou sintoma da doença.

James Giordano, professor de Neurologia, Bioquímica e Ética do Centro Médico da Universidade de Georgetown, explica que o estudo fraudado de 2006 gerou um volume de artigos que sustentam um foco excessivo na hipótese, o que dificultou o financiamento de outros fluxos de pesquisa que poderiam ter levado a terapêuticas eficazes.

Dezenas artigos que seguiram a descoberta de 2006 elevaram a hipótese beta-amilóide de uma ideia controversa para o pensamento padrão na pesquisa de Alzheimer.

No ano fiscal atual, o NIH gastou cerca de metade de seu financiamento para a pesquisa de Alzheimer (US$ 1,6 bilhão) em projetos que mencionam a proteína.

A Professora Karen Ashe recusou-se a comentar sobre uma investigação da Universidade de Minnesota sobre a veracidade dos estudos liderados por Sylvain Lesné, um neurocientista que ela contratou e uma estrela em ascensão no campo da pesquisa de Alzheimer. No entanto, ela criticou o artigo na revista Science que levantou preocupações esta semana sobre Lesné, acusando a publicação de confundir e exagerar o efeito que o trabalho da universidade teve sobre o desenvolvimento de medicamentos para tratar a demência relacionada ao Alzheimer.

"Tendo trabalhado por décadas para entender a causa da doença de Alzheimer, para que melhores tratamentos possamdd ser encontrados para os pacientes, é devastador descobrir que um colega de trabalho pode ter enganado a mim e à comunidade científica através da manipulação de imagens", disse Ashe em um e-mail de sexta-feira (22). "É, no entanto, addicionalmente angustiante descobrir que uma grande revista científica deturpou flagrantemente as implicações do meu trabalho".

Ashe explicou que há duas classes de protdeínas Aβ, que ela se refere como Abeta, e que seus esforços se concentraram em uma, enquanto os fabricantes de drogas têm como alvo sem sucesso a outra.

Como resultado, Ashe disse que é injusto o artigo da Science – mesmo que levantasse preocupações sobre impropriedades de pesquisa –  atribuir toda a falta de progresso de uma indústria na pesquisa da Universidade de Minnesota.

"Não houve ensaios clínicos visando a forma tipo 1 de Abeta, a forma que minha pesquisa sugeriu ser mais relevante para a demência. [O artigo da Science] confundiu erroneamente as duas formas de Abeta".

Desde 1986, Ashe recebeu mais de US$ 28 milhões em subvenções do Instituto Nacional de Saúde (NIH), tornando-se uma das pesquisadores mais produtivas na história da Universidade de Minnesota.

Lesné recebeu US$ 774.000 em subvenções do NIH especificamente envolvendo Aβ*56 de 2008 a 2012. Posteriormente, ele recebeu mais de US$ 7 milhões em verbas adicionais do NIH relacionadas às origens do Alzheimer.

Questionamentos tem surgido sobre ao menos 10 artigos escritos por Lesné, muitos em coautoria com Ashe e outros pesquisadores da universidade, se eles usaram imagens manipuladas ou duplicadas para inflar o papel da proteína no início do Alzheimer.

A Nature está revisando o estudo de 2006 liderado por Lesné sobre a existência e o papel de Aβ*56 e instando os leitores a usá-lo com cautela por enquanto. As preocupações surgiram em parte porque pesquisadores de outras instituições não conseguem replicar os resultados.

Dois outros trabalhos, de 2012 e 2013, foram corrigidos no início deste ano por pesquisadores da universidade, mas afirmando que as imagens não afetaram as conclusões gerais. No entanto, as imagens corrigidas também foram manipuladas.

O artigo da Science detalhou os esforços do Dr. Matthew Schrag, pesquisador de Alzheimer no Tennessee, que coloriu e ampliou imagens dos estudos de Lesné de maneiras que levantaram questões sobre se foram adulteradas ou copiadas. Consultores especializados concordaram no artigo que algumas das imagens nos estudos da Universidade de Minnesota apareceram manipuladas de maneiras que elevaram a importância da proteína Aβ*56.

Há quase um ano, o neurocientista e médico Matthew Schrag recebeu US$ 18.000 para rever alguns artigos de pesquisa que a empresa farmacêutica Cassava Science usou para conseguir a aprovação da FDA para um medicamento de Alzheimer chamado Simufilam.

Schrag foi contratado por um advogado de um grupo de especuladores em ações, que lucrariam com a divulgação da manipulação dos resultados, o que derrubaria o valor de mercado da Cassava Sciences na bolsa de valores NASDAQ.

O lucro seria obtido através de venda a descoberto (short selling), operação onde o investidor toma emprestado um título e o vende no mercado aberto, com a expectativa de comprá-lo de volta mais tarde por um valor menor.

Evolução da cotação das ações da Cassava Sciences na NASDAQ
Evolução da cotação das ações da Cassava Sciences na NASDAQ

Possivelmente os investidores já conheciam as irregularidades nas pesquisas do Simufilam e caberia a Schrag uma investigação formal para posterior denúncia à Food and Drug Administration (FDA). No entanto, o neurocientista prosseguiu o trabalho, por conta própria e sem ligações institucionais, avaliando dezenas de artigos publicados sobre Alzheimer não relacionados ao novo medicamento.

Schrag afirma que trabalhou centenas de horas na petição à FDA e na pesquisa independente, e nunca negociou ações da Cassava ou ganhou outro dinheiro por esforços nessa questão.

"Ele identificou imagens aparentemente alteradas ou duplicadas em dezenas de artigos de revistas científicas", relata a Science.

Schrag identificou problemas semelhantes com o artigo da Nature de 2006 e vários outros de autoria do mesmo grupo de pesquisadores. O que intrigou Schrag foram que as imagens, que deveriam mostrar a relação entre questões de memória e a presença de Aβ*56, pareciam ter sido alteradas. Algumas pareciam ter sido criadas a partir de múltiplas imagens. Ele levantou essas preocupações, discretamente no início, em uma carta enviada diretamente ao NIH.

Quatro meses depois que Schrag apresentou suas preocupações ao NIH, Austin Yang, diretor do programa do Instituto Nacional de Envelhecimento do NIH, concedeu a Lesné uma subvenção de cinco anos para estudar... Alzheimer.

Yang é um dos coautores do artigo de 2006.

Sem conseguiu gerar uma resposta do NIH, Schrag revelou suas suspeitas para outras pessoas.

Os jornalistas da Science passaram seis meses investigando as alegações e encontraram "forte apoio às suspeitas de Schrag".

Eles concordaram com suas conclusões gerais, que lançaram dúvidas sobre centenas de imagens, incluindo mais de 70 artigos de Lesné. Alguns parecem exemplos "chocantemente flagrantes" de adulteração de imagens, disse Donna Wilcock, especialista em Alzheimer na Universidade de Kentucky.

A Science detalhou cuidadosamente o trabalho feito na análise das imagens. Outros pesquisadores, incluindo um artigo de 2008 de Harvard, observaram que a Aβ56 é instável e parece não haver sinal dessa substância nos tecidos humanos. No entanto, Lesné afirma ter um método para medir Aβ56 e outros oligômeros em células cerebrais que serviu como base de uma série de trabalhos adicionais, todos os quais estão agora em dúvida.

Não parece haver dúvida de que os oligômeros podem desempenhar um papel no comprometimento cognitivo. No entanto, esse papel pode não ser tão direto, ou tão significativo, como o artigo de 2006 e subsequentes de Lesné sugeriram. É até mesmo possível que o oligômero específico Aβ*56 possa nem existir fora dos camundongos transgênicos de Ashe.

Há milhares de pesquisadores de Alzheimer trabalhando em todo o mundo e quase 33.000 artigos de pesquisa sobre demência foram publicados em 2021. No entanto, dos 143 medicamentos atualmente em ensaio clínico para Alzheimer, apenas 19 tem como alvo a proteína Aβ*56.

Simufilam

Como parte da revisão da literatura científica do Simufilam, a Science pediu a Elisabeth Bik, uma consultora de integridade científica com sede na Califórnia, para servir como uma das duas analistas independentes.

Bik disse que tem "sérias preocupações" sobre os artigos de pesquisa publicados sobre o Simufilam pelo laboratório de Hoau-Yan Wang, professor da City University New York School of Medicine.

"Parece que algumas imagens e outros dados do laboratório Wang da CUNY, onde o trabalho pré-clínico e clínico da Cassava foi feito, podem ter sido falsificados", disse Bik.

Especificamente, Bik questionou a apresentação do laboratório Wang de "Western blots", usadas para detectar a doença de Alzheimer.

"Sem acesso público à maioria das fotos ou dados originais, é difícil saber o que realmente aconteceu", disse Bik, "mas as poucas supostas imagens originais que foram compartilhadas publicamente parecem ter sido Photoshopped".

Depois de revisar as imagens, Bik concluiu: "Os resultados experimentais obtidos [sobre o Simufilam] podem não ter sido os resultados desejados, e os dados podem ter sido alterados para ... melhor se encaixar em uma hipótese".

O artigo mais influente relacionado à Cassava Sciences apareceu no The Journal of Clinical Investigation em 2012. Os autores associaram a resistência à insulina à doença de Alzheimer e à formação de placas amilóides. Os cientistas da Cassava dizem que o Simufilam diminui a resistência à insulina. Eles se basearam em um método no qual o tecido cerebral morto, congelado por uma década e depois parcialmente descongelado e picado, supostamente transmite impulsos nervosos.

Schrag e outros dizem que isso contradiz a neurobiologia básica.

Ele acrescenta que não conseguiu encontrar evidências de que outros pesquisadores tenham replicado esse resultado.

O artigo apoiou a ciência por trás do Simufilam, diz Schrag, “e gerou um campo inteiro de pesquisa em Alzheimer, diabetes do cérebro”. Schrag enviou ao editor da revista sua análise de mais de 15 imagens suspeitas. Em um e-mail que Schrag forneceu à Science, o editor disse que a revista revisou versões de alta resolução das imagens quando foram enviadas originalmente e se recusou a considerar as descobertas.

Remi Barbier, Presidente e CEO da Cassava Sciences, disse à UPI em um e-mail na quarta-feira (20) que "qualquer indicação ou inferência de que a Cassava Sciences se envolveu em qualquer tipo de má conduta simplesmente não é verdade".

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