Haseltine foi professor da Universidade de Harvard, onde fundou departamentos de pesquisa sobre câncer e AIDS; liderou a equipe que desenvolveu os primeiros medicamentos baseados em dados do genoma humano; foi conselheiro sobre biotecnologia e doenças infecciosas dos governos dos Estados Unidos, França, Alemanha, Itália, Hungria, Índia e Cingapura; fundou doze empresas de biotecnologia; e foi considerado pela revista Time um dos 25 empresários mais influentes do mundo em 2011.

Haseltine também foi o primeiro cientista a apontar, em maio de 2020, que a vacina covid da Oxford/AstraZeneca não protegia a pessoa de ficar doente ao ser exposta ao vírus e que a efetividade do imunizante possivelmente seria de curta duração (Did The Oxford Covid Vaccine Work In Monkeys? Not Really, Vacina de Oxford não protege contra Covid).

No artigo Birth Of The Omicron Family: BA.1, BA.2, BA.3. Each As Different As Alpha Is From Delta, publicado em 26 de janeiro na Forbes, Haseltine começa explicando que a "nova" variante Ômicron surpreende por sua aparição repentina, sua evidente capacidade de evitar respostas imunes e sua rápida disseminação em todo o mundo. Há outra surpresa na origem da Ômicron. A variante não é uma cepa única, mas sim uma família: BA.1, BA.2 e BA.

BA.1 é a sublinhagem mais prolífica, detectada na maioria dos países do mundo e atualmente respondendo por 99% dos casos nos Estados Unidos.

BA.2 ultrapassou a BA-1 na Dinamarca, Nepal e Filipinas como a variante mais frequentemente detectada, e tem uma presença menor na Índia, Reino Unido, Israel e vários outros países. No Brasil, foram identificados 2 casos.

BA.3 ainda responde apenas por várias centenas de casos.

Cada uma dessas sublinhagens é tão diferente uma da outra quanto Alfa, Beta, Gama e Delta são uma da outra. O significado para o estado atual da pandemia é incerto.

O Ômicron apresenta divergência considerável de qualquer outra variante de interesse atualmente em circulação, ramificando-se das demais já em março de 2020 – a variante carrega 60 mutações em comparação com a cepa original de Wuhan.

O precursor, chamado "pai Ômicron", provavelmente surgiu em março de 2021.

Evolução no tempo de variantes do SARS-CoV-2. Observe a divergência considerável das variantes Ômicron, ramificando-se de outras variantes já em março de 2020. © nextstrain.org

As três sublinhagens compartilham 39 mutações, que inclui o "pai Ômicron" presumido. O pai Ômicron divergiu na família Ômicron: BA.1, que contém 20 mutações adicionais; BA. 2, que inclui 27 adicionais; e BA.3, que consiste em 13 adicionais.

"Notavelmente, todos os membros da família foram detectados simultaneamente na África do Sul, embora provavelmente tenham divergido vários meses antes.

Este é um exemplo único de cepas altamente divergentes que aparecem em uma população simultaneamente", observa Haseltine.
Linhagem de vírus da família Ômicron. A data refere-se quando a variante foi coletada pela primeira vez. © Access Health International
Linhagem de vírus da família Ômicron. A data refere-se quando a variante foi coletada pela primeira vez. © Access Health International

"Como acontece com qualquer variante do SARS-CoV-2, voltamos à fonte do vírus: a cepa Wuhan do tipo selvagem. Este é o modelo para todas as variantes que virão. A variante significativa não tem nome de letra grega, mas rapidamente deslocou o Wuhan em quase todos os lugares do mundo, exceto na África Oriental. Aqui nós a chamamos de Tríade, um nome que denota três mutações, a mutação D614G na proteína Spike, a mutação P323L na polimerase NSP12 e a mutação não codificante C241U na extremidade 5'. A Tríade é a variante fundadora de todas as variantes de vírus preocupantes", explica Haseltine.

A Tríade é a variante fundadora de todas as variantes de vírus preocupantes. © Access Health International
A Tríade é a variante fundadora de todas as variantes de vírus preocupantes. © Access Health International

Das 39 mutações introduzidas no precursor Ômicron, a maioria está localizada na proteína Spike. Esta é a região do vírus que faz contato com o receptor ACE2 da célula hospedeira e desempenha um papel significativo na transmissibilidade e evasão de anticorpos neutralizantes. Mutações não-proteínas S estão espalhadas por toda parte e podem desempenhar um papel igualmente importante na transmissão e patogênese do vírus.

Origem

As três origens mais prováveis são que o Ômicron emergiu de um paciente imunocomprometido; que emergiu da zoonose reversa — transmissão de humano para animal seguida de transmissão de animal para humano; ou que surgiu do tratamento de um paciente covid-19 com o medicamento mutagênico molnupiravir.

Haseltine explora as evidências que sustentam cada hipótese no artigo Omicron Origins, publicado em 2 de dezembro na Forbes.

Paciente imunocomprometido

As variantes virais estão bem documentadas em pacientes imunocomprometidos infectados tratados com medicamentos e anticorpos antivirais. O vírus não apenas prevaleceu, mas se tornou mais forte.

As variações que evoluíram e emergiram desses pacientes tinham muitas mutações, não apenas na proteína spike, mas em todo o genoma.

O Ômicron carrega algumas mutações idênticas e outras semelhantes às encontradas nesses pacientes.

Zoonose Reversa

A hipótese é que uma cepa humana do vírus saltou de volta para os animais e depois ressurgiu desse animal para infectar humanos. É inteiramente plausível e pode de fato ser provável. Desde o seu surgimento, esse coronavírus em particular infectou toda a biosfera, de martas e camundongos a veados e ratos. Em cada uma dessas populações animais, assim como nos humanos, o vírus evoluiu e se adaptou à pressão imunológica, sobrevivendo até agora em cada população para infectar e reinfectar. Como exemplo, um vírus transmitido de volta aos humanos por martas continha a preocupante nova proteína spike N501K, também presente no Ômicron.

"Uma pesquisa realizada em 14 estações de tratamento de águas residuais de New York, tinha como objetivo original explorar esgoto humano em busca de sinais do vírus, mas os pesquisadores descobriram quatro novas combinações de mutações virais que nunca haviam sido vistas em humanos [...] Marc Johnson, o principal pesquisador do projeto, acredita que as evidências apontam não para um humano, mas sim para um reservatório animal desses vírus, provavelmente ratos ou possivelmente cães", destaca Haseltine.

Alguns especialistas acreditam que se o Ômicron evoluiu em um hospedeiro animal, é provável que seja um roedor.

Molnupiravir

A hipótese talvez mais preocupante é que o Ômicron é resultado do tratamento de um paciente de Covid-19 com o medicamento antiviral altamente mutagênico molnupiravir. A droga introduz erros no código genético do vírus na replicação.

Sob condições menos do que ideais – quando a dose total de molnupiravir não é tomada durante o período total de cinco dias, por exemplo – o medicamento pode levar à criação de cepas altamente mutadas, mas viáveis, de SARS-CoV-2.

"Mesmo sob condições ideais, os pacientes tratados com molnupiravir produziram vírus viáveis ​​alguns dias após o início do tratamento. A extensão das mutações que surgiram devido ao molnupiravir é significativa", aponta Haseltine.

"Na África do Sul, onde o Ômicron foi detectado pela primeira vez, o molnupiravir foi tomado em condições ideais e não ideais. Quatro locais diferentes da África do Sul foram usados ​​no ensaio clínico do molnupiravir da Merck, que começou em outubro de 2020. O medicamento foi administrado aos pacientes no que sabe-se agora ser a dosagem 'ideal', mas também em doses mais baixas para testar a eficácia do medicamento em quantidades menores", lembra Haseltine.

Não há de forma alguma uma conexão infalível entre molnupiravir e Ômicron, mas sabe-se que o molnupiravir induz uma preponderância de dois tipos de mutações: citosina para uridina (C→U) e guanosina para adenosina (G→A).

"Se você observar a diferença no genoma Ômicron e na variante original de Wuhan, essas mutações C→U e G→A compreendem a maioria das diferenças, com mutações C→U mais prevalentes para G→A. O mesmo foi observado para mutações induzidas por molnupiravir em outros coronavírus. Agostini et al. observou que a exposição ao molnupiravir resultou em até 162 mutações no MHV e 41 mutações no MERS-CoV", pondera o cientista.

"Até que possamos dizer com certeza que o molnupiravir não criou e não poderia criar uma variante altamente infecciosa e altamente mutada como o Ômicron, ele deve ser retirado do mercado e qualquer debate sobre a aprovação do medicamento deve ser interrompido", defende Haseltine.

Em 30 de novembro, o Antimicrobial Drugs Advisory Committee da FDA recomendou, por 13 votos a 10, o uso emergencial do molnupiravir, desenvolvido pela Merck-Ridgeback Biotherapeutics, embora os conselheiros tenham mostrado forte preocupação com a eficácia reduzida e segurança da droga, que pode causar defeitos em fetos, alterar o DNA humano e causar doenças no longo prazo, como câncer, e provocar mutações no vírus criando variantes ainda mais perigosas.

Sublinhagens

A maior classe única de mutações é compartilhada entre todos os três membros da família Omicron. BA.1, BA.2 e BA.3 diferem entre si tanto quanto as variantes Alfa, Beta, Gama e Delta diferem umas das outras. Várias mutações diferem entre os três também. © Access Health International
A maior classe única de mutações é compartilhada entre todos os três membros da família Omicron. BA.1, BA.2 e BA.3 diferem entre si tanto quanto as variantes Alfa, Beta, Gama e Delta diferem umas das outras. Várias mutações diferem entre os três também. © Access Health International

"Ômicron (BA.1) já é conhecido por ter algumas propriedades biológicas incomuns em relação às outras variantes. Mais surpreendentemente, é 2,7-3,7 vezes mais transmissível que o Delta. A origem do aumento da transmissibilidade é um tanto misteriosa, pois a concentração de vírus nas seções nasais não é excepcionalmente alta, sendo, de fato, menor que a da Delta. Além disso, a afinidade do BA.1 Spike para o receptor ACE2 é apenas duas vezes e meia maior que a cepa Wuhan", explica Haseltine.

Em suma, a afinidade do domínio de ligação ao receptor Ômicron não é totalmente responsável pelo aumento da infectividade da variante.

Outra propriedade biológica é como o Ômicron entra na célula. O vírus tipo selvagem Wuhan e todas as variantes anteriores entram primariamente por meio da fusão membrana a membrana. O Ômicron parece preferir uma via endossomal semelhante ao SARS-CoV (2002–2004), mas diferente de todas as variantes caracterizadas anteriormente. O Ômicron não induz a fusão célula a célula (formação sincicial) em cultura de células, consistente com a entrada endossomal.

Membrana para membrana vs. entrada endossomal de SARS-CoV-2  © Georgina Brown/Joe Grove/Insider Delta vs. Omicron
Membrana para membrana vs. entrada endossomal de SARS-CoV-2 © Georgina Brown/Joe Grove/Insider Delta vs. Omicron

Escape

O estudo Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron immune evasion and receptor engagement, publicado na revista científica Science em 25 de janeiro, descreve cada uma das mutações e como elas contribuem para escapar de anticorpos monoclonais que são eficazes contra outras variantes. A análise molecular fornece uma base sólida para entender a capacidade do Ômicron de evadir a neutralização de anticorpos induzidos por infecção prévia ou vacinas, bem como monoclonais.

O artigo também descreve por que pelo menos um anticorpo monoclonal aprovado pela FDA, o sotrovimab, mantém grande parte de sua atividade frente ao Ômicron.

Atualização 05/02/2022

A Fiocruz identificou, a partir da técnica de sequenciamento genético, dois casos da linhagem BA.2 da variante Ômicron, um no estado do Rio de Janeiro e outro no de Santa Catarina. A informação foi divulgada neste sábado (5) pela Fiocruz.

A confirmação foi realizada pelo Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), que vem atuando no mapeamento de genomas do vírus desde o início da pandemia.

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