No final de maio de 2020, o cientista Karl Friston, membro proeminente do SAGE, o grupo criado para desafiar os pareceres científicos do governo britânico, afirmou que os modelos da epidemia teriam errado ao assumir que a maioria das pessoas não tem alguma imunidade ao novo coronavírus.

"A população suscetível efetiva nunca foi 100%", defendeu Friston.

Os modelos do cientista britânico sugeriam ainda que a diferença observada da pandemia entre os países não era primariamente um efeito de diferentes ações governamentais, mas era melhor explicada pelas diferenças entre as populações.

Decorrido mais de um ano do anúncio da polêmica hipótese de Friston, o estudo A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19 publicado pela revista Science, busca explicar o motivo de algumas pessoas progredirem para casos graves de covid-19, enquanto outras igualmente expostas ao vírus não se infectam ou apresentam quadros leves ou assintomáticos.

A chave da proteção contra o SARS-CoV-2 seria a versão longa 46K do gene OAS1, tecnicamente, um alelo de sobrevivência.

Embora o OAS1 incline a balança a favor do hospedeiro em um número significativo de pessoas, o OAS1 é apenas um componente de uma resposta imune bem-sucedida e é provável que vários ISGs ( Interferon-Stimulated Genes), junto com muitos outros fatores, influenciem o resultado da infecção pelo SARS-CoV-2.

Em pacientes hospitalizados, a expressão de OAS1 prenilado foi associada à proteção contra covid-19 grave, sugerindo que essa defesa antiviral é o principal componente de uma resposta antiviral protetora.

Sequenciando amostras de quase 500 pacientes hospitalizados com covid-19, os autores do estudo descobriram que a abundância de transcrição média de 46K OAS1 foi menor em pacientes com covid-19 grave em mais de 100 vezes.  

Estudos populacionais mostram que este alelo de sobrevivência covid-19 não está distribuído uniformemente nas populações em todo o mundo. Na extremidade inferior do espectro está Lima, Peru com 11%; na extremidade superior, Esan, Nigéria, com 70%.

A frequência do SNP Rs10774671 G pode ter uma grande influência sobre a suscetibilidade de diferentes populações à covid-19 grave.

Parece provável que a prevalência na população reflita uma defesa bem-sucedida contra encontros passados e presentes com vírus letais.

A variação geográfica na frequência dos alelos que codificam OAS1 prenilado, como a alta frequência observada em algumas populações africanas, pode potencialmente influenciar a propagação e a gravidade da covid-19.

Atualmente é difícil conciliar um papel potencial na redução do impacto de covid-19 em alguns países africanos com o aumento da gravidade da doença observada em pessoas de ascendência africana.

Como o p46 pode reduzir a suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2, os bilhões de indivíduos que são incapazes de expressar OAS1 prenilado podem tornar os humanos relativamente vulneráveis à transmissão direta de sarbecovírus de morcegos ferradura.

"O OAS1 prenilado contribuiu para a prevenção de covid-19 grave em uma parcela substancial de indivíduos infectados (provavelmente medido em centenas de milhares apenas no Reino Unido). Com o surgimento contínuo de variantes preocupantes do SARS-CoV-2, será importante permanecer vigilante. A chance de que a aquisição recombinante de um gene PDE [de um vírus coinfectante ou gene hospedeiro] ou seleção repetida contra SL1 e SL2 na 5'-UTR poderia permitir o escape desta defesa OAS1 e aumentar a patogenicidade de SARS -CoV-2. Isso reforça a necessidade de prestar muita atenção às propriedades fenotípicas das variantes emergentes do SARS-CoV-2", conclui o artigo.

Mecanismo (via William A. Haseltine)

Um dos mecanismos fundamentais que o corpo usa para destruir as ameaças recebidas é o ataque ao genoma. Como o genoma do SARS-CoV-2 consiste em RNA, as células humanas podem digeri-lo. Mas essa capacidade não é rigidamente controlada e pode se tornar deletéria para o hospedeiro, digerindo RNA celular, ao invés de viral.

O que desencadeia a força destrutiva que pode potencialmente aniquilar a célula? No caso do SARS-CoV-2, e também de muitos outros vírus, é a ribonuclease L, parte da defesa imune inata do corpo, ou seja, o estado antiviral da célula. Quando uma célula está no estado antiviral, ela é altamente resistente a ataques virais e também está pronta para sofrer apoptose após uma infecção viral bem-sucedida.

A ribonuclease L ou RNase L (latente), às vezes conhecida como ribonuclease 4 ou 2'-5' oligoadenylate synthetase-dependent ribonuclease, é uma ribonuclease induzida por interferon que, após ativação, destrói todo o RNA dentro da célula (ambos celular e viral). RNase L é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene RNASEL. Este gene codifica um componente do sistema 2'-5'oligoadenylate (2'-5'A) regulado por interferon que funciona nas funções antiviral e antiproliferativa dos interferons.

Os interferons tipo I (IFN) são citocinas que desempenham papéis essenciais na inflamação, imunorregulação, reconhecimento de células tumorais e respostas de células T.

Sempre que um vírus invade uma célula humana, uma série de vias complexas é ativada para induzir a produção de interferon que, por sua vez, induz centenas de genes.

O SARS-CoV-2 é particularmente sensível à inibição por interferons do tipo I, e como os IFNs do tipo I influenciam fortemente o resultado da covid-19, há um grande interesse em entender como genes individuais estimulados por IFN (ISGs) inibem o SARS-CoV- 2. Especificamente, as variantes alélicas de genes dentro do sistema IFN estão associadas à gravidade de covid-19.

Além disso, os autoanticorpos neutralizantes anti-IFN provavelmente impedem que as respostas de IFN do hospedeiro controlem a replicação do SARS-CoV-2, promovendo covid-19 grave.

Em uma publicação recente na Science, Wickenhagen et al. mostram que um gene estimulado por interferon, 2’-5’ oligoadenylate synthetase (OAS1), controla infecções por SARS-CoV-2.

A proteína OAS1 existe em duas formas: uma proteína mais longa de 46 mil dalton (46K) e uma versão mais curta de 42K. A capacidade de fazer a forma longa 46K ou curta 42K da proteína OAS1 é determinada geneticamente.

A forma 46k mais longa carrega um sinal que permite que ela seja modificada pela adição de um lipídio, um processo chamado prenilação (prenylation). A adição do lipídio permite que o OAS1 se associe às membranas celulares. É a forma prenilada 46K mais longa de OAS1, não a versão não-fenilada 42K mais curta, que fornece o sinal que ativa a ribonuclease L após a infecção por SARS-CoV-2.

A prenilação é a chave para o reconhecimento OAS1 do RNA viral. A replicação do vírus ocorre em um compartimento especial separado do resto da célula por uma vesícula de membrana dupla. Os pesquisadores mostram que 46K OAS1 prenilado se liga à vesícula de membrana dupla, enquanto a forma 42K não-fenilada não.

Em outras palavras, a forma mais longa do OAS1 penetra em uma das defesas primárias do vírus, o escudo de proteção proporcionado pelo compartimento de replicação altamente estruturado. Wickenhagen et al. relatam que o compartimento de replicação de membrana dupla é fragmentado pelo OAS1-RNAse L duo ativo.

Os autores descobriram que a versão 46K do OAS1 inibe muitos outros vírus patogênicos que, como o SARS-CoV-2, se replicam dentro de sua própria ocultação de vesícula de membrana dupla, incluindo o vírus da encefalomiocardite e alguns outros coronavírus.

Observe-se que dois vírus, MERS-CoV e SARS-CoV, são resistentes à defesa de células de RNA OAS1. É sabido como o MERS-CoV e pelo menos um dos coronavírus causadores de resfriados evitam a destruição de células de RNA. Eles codificam uma proteína, NS4b, que cliva 2-5A, limitando a ativação da RNAse L.

No momento, não se sabe como o SARS-CoV-1 evita a RNAse L, uma vez que não possui uma proteína equivalente ao outro coronavírus NS4b.

No entanto, a evasão dessa via parece aumentar a letalidade. SARS e MERS matam aproximadamente 10% e 30% das pessoas infectadas, respectivamente. Pode-se apenas esperar que o SARS-CoV-2 nunca adquira a capacidade de inativar 2-5A por evolução ou recombinação de morcego ou coronavírus humanos causadores de resfriados.

Os autores também descrevem vários outros genes estimulados por interferon que inibem a replicação do SARS-CoV-2. É necessária uma exploração profunda do papel desses e de outros genes ainda a serem descobertos.

* Com informações de William A. Haseltine

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