As variantes do SARS-CoV-2 desafiam as terapias com anticorpos monoclonais por meio da mutação da glicoproteína spike viral (S).

Há uma necessidade urgente específica de antivirais alternativos que tenham como alvo processos menos propensos a serem afetados pela mutação.

Uma dessas classes antivirais inclui inibidores peptídicos, que bloqueiam a formação da chamada repetição de heptad 1 e 2 (HR1HR2).

Outros tratamentos para a covid-19 funcionaram aderindo ao exterior da proteína spike para impedi-la de infectar as células, mas eles tiveram desvantagens. Por exemplo, o bebtelovimab não funcionou bem contra novas variantes porque essa parte da proteína spike sofreu mutações ao longo do tempo.

As moléculas de proteína S consistem em duas partes, curta e longa. Para o SARS-CoV-2 infectar uma célula é preciso que a parte torcida da proteína spike force a membrana externa da célula hospedeira a se fundir com o vírus.

Kailu Yang, no laboratório de Axel Brunger, colegas da Universidade de Stanford e colaboradores da Universidade da Califórnia Berkely, Harvard Medical School e Universidade da Finlândia descobriram que o funcionamento correto desta parte da proteína S pode ser interrompido forçando a combinação de HR1HR2 com uma versão longa do peptídeo HR2, uma pequena parte deste segmento da proteína S.

Uma versão modificada do HR2 criada pelos pesquisadores é capaz de suprimir a reprodução do coronavírus em culturas de células humanas em concentrações nanomolares.

Esquema da infecção por SARS-CoV-2 e inibição por peptídeos longHR2_42
Esquema da infecção por SARS-CoV-2 e inibição por peptídeos longHR2_42.

O peptídeo, chamado de longHR2_42, inibe fortemente todas as principais variantes do SARS-CoV-2 até o momento.

A razão pela qual o longHR2_42 pode funcionar contra um vírus em evolução é que ele é baseado em parte da proteína spike que não mudou.

Este peptídeo estendido é ∼100 vezes mais potente do que todos os peptídeos HR2 curtos e não modificados publicados anteriormente, e tem uma vida útil de inibição muito longa após o washout em ensaios de infecção por vírus.

Os resultados sugerem que regiões fora da região helicoidal HR2 podem oferecer novas oportunidades para potentes terapias derivadas de peptídeos para SARS-CoV-2 e suas variantes, e vírus ainda mais distantes.

O trabalho de Yang e seus colegas, Nanomolar inhibition of SARS-CoV-2 infection by an unmodified peptide targeting the prehairpin intermediate of the spike protein, foi publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences em outubro e será apresentado na terça-feira, 21 de fevereiro, na 67ª Reunião Anual da Sociedade Biofísica em San Diego, California.

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