Neste sábado (26), um médico do Boston Medical Center disse que sofreu uma das piores reações alérgicas que já experimentou depois de receber a vacina covid-19 da Moderna.

“Eu sinto que se eu não tivesse minha EpiPen comigo, eu estaria entubado agora, porque foi muito grave”, disse o Dr. Hossein Sadrzadeh, alérgico a mariscos.

É o primeiro caso vinculado à vacina da Moderna.

Contudo, a Food and Drug Administration (FDA) e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estão investigando pelo menos seis casos de reações alérgicas graves em pessoas que tomaram a primeira dose da vacina Pfizer-BioNTech.

Entre os casos reportados, uma mulher no Alasca, que não tinha histórico anterior de alergias, teve que ser hospitalizada por pelo menos duas noites após receber a vacina da Pfizer.

Autoridades britânicas de saúde acreditam que o mais provável é que a reação aconteça em pacientes com histórico anterior semelhante à anafilaxia, reação alérgica grave e de rápida progressão que pode provocar a morte. Mas os efeitos específicos ainda estão sendo analisados e, no momento, pessoas com reações alérgicas graves a um medicamento ou alimento não devem tomar a vacina da Pfizer-BioNTech, autorizada para uso emergencial no Reino Unido.

Nos Estados Unidos, a FDA recomenda que apenas as pessoas que já tiveram reações alérgicas graves à vacinas – ou aos ingredientes das vacinas da Pfizer e Moderna – devem evitar a imunização.

Ainda está sendo determinado se algum ingrediente dos medicamentos é responsável pelos episódios que colocaram os inoculados em risco de vida.

Especialistas apontam como principal suspeito o polietilenoglicol (PEG), presente em ambas vacinas, um polímero sintético derivado do petróleo e não degradável, com amplas aplicações em várias áreas, de manufatura industrial até medicina.

As duas vacinas utilizam tecnologia de nanopartículas lipídicas (LNPs), revestidas com polietilenoglicol (PEGuiladas), para transportar o RNA até a célula.

A função do polietilenoglicol é essencial. A tecnologia requer a proteção das LNPs.

A questão em análise é se os bilhões de partículas de plástico das vacinas mRNA, transportadas na circulação e absorvidas por células do organismo, podem levar o sistema imune a desenvolver anticorpos contra o polietilenoglicol (mesmo modificado), o que alegadamente reduziria a eficácia dessas vacinas e também provocaria reações alérgicas em algumas pessoas.

Nanopartículas lipídicas (LNP) são partículas minúsculas (<100n de diâmetro) feitas de lipídios, que são usadas na indústria de biotecnologia para entregar moléculas, como RNA, às células. Polietilenoglicol-Dimiristoilglicerol (PEG-DMG), 1,2-Dioleiloxi-3-dimetilaminopropano (DODMA), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC). © Cristina Sala / BioNTech CC-BY-NC-ND 4.0
Nanopartículas lipídicas (LNP) são partículas minúsculas (<100n de diâmetro) feitas de lipídios, que são usadas na indústria de biotecnologia para entregar moléculas, como RNA, às células. Polietilenoglicol-Dimiristoilglicerol (PEG-DMG), 1,2-Dioleiloxi-3-dimetilaminopropano (DODMA), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC). © Cristina Sala / BioNTech CC-BY-NC-ND 4.0

O Dr. Peter Marks, Diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica da FDA, admitiu, em entrevista coletiva em 19 de dezembro, que as reações alérgicas ao PEG podem ser mais comuns do que se pensava anteriormente, entendimento contestado, por razões opostas, pelos críticos ao PEG e pela Moderna.

Para os cientistas com restrições ao uso de PEG em medicamentos, a literatura mostra, de longa data, que a substância não é inerte, potencialmente causa baixa eficácia das drogas e, em alguns casos, efeitos prejudiciais com risco de vida, e sugere que anticorpos anti-PEG podem ser prevalentes na população americana.

  • Em 2013, no artigo Questioning the Use of PEGylation for Drug Delivery, publicado revisto por pares em Drug Delivery and Translational Research, pesquisadores americanos e holandeses alertaram que "o acúmulo de evidências documentando os efeitos prejudiciais do PEG na administração de drogas torna imperativo que os cientistas neste campo quebrem sua dependência da PEGuilação”.

    "O polietilenoglicol é amplamente utilizado na distribuição de drogas e nanotecnologia devido às suas propriedades "ocultas" e biocompatibilidade relatadas. Geralmente, pensa-se que a PEGuilação permite que os sistemas de distribuição de partículas e biomateriais evitem o sistema imunológico e, assim, prolongem a vida útil da circulação. No entanto, numerosos estudos na última década demonstraram que a PEGuilação causa reduções significativas na entrega da droga, incluindo aumento da ligação às proteínas séricas, redução da captação pelas células-alvo e a elicitação de uma resposta imune que facilita a eliminação in vivo", afirmam os autores
  • Um estudo de 2016, Analysis of Pre-existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol (PEG) in the General Population, publicado revisto por pares na revista Analytical Chemistry, relatou níveis detectáveis de anticorpos anti-PEG em aproximadamente 72% das amostras humanas contemporâneas e cerca de 56% de espécimes históricos da década de 1970 até a década de 1990. Dos 72% com anticorpos PEG IgG, 8% tinham taxas acima de 500ng / ml, o que é considerado extremamente elevado.

    Os autores concluíram que a detecção e a quantificação precisa dos níveis de anticorpos anti-PEG em um ensaio clínico "serão essenciais para garantir o uso seguro de medicamentos PEGuilados em todas as populações de pacientes-alvo no futuro”.
  • Em fevereiro de 2020, o artigo The Importance of Poly(ethylene glycol) Alternatives for Overcoming PEG Immunogenicity in Drug Delivery and Bioconjugation, publicado revisado por pares em Polymers, afirma que ao contrário da maioria dos anticorpos antidrogas que são induzidos após a dosagem inicial da droga, o anticorpo circulante anti-PEG pode ser encontrado em indivíduos que nunca foram submetidos a tratamento com drogas PEGuiladas, mas consumiram produtos contendo PEG.
  • Já o artigo "Anti-PEG antibodies: Properties, formation, testing and role in adverse immune reactions to PEGylated nano-biopharmaceutical", publicado em agosto de 2020 revisado por pares na Advanced Drug Delivery Reviews, sugere que o tratamento de pacientes que adquiriram anticorpos anti-PEG com drogas PEGuiladas resulta em baixa eficácia do medicamento e, em alguns casos, efeitos colaterais com risco de vida.

    “A conjugação de polietilenoglicóis à proteínas ou nanossistemas de distribuição de drogas é um método amplamente aceito para aumentar o índice terapêutico de nanobiofármacos complexos. No entanto, essas drogas e agentes são frequentemente imunogênicos, desencadeando o aumento de anticorpos antidrogas (ADAs)", explicam os autores.

    "Entre esses ADAs, anti-PEG IgG e IgM demonstraram ser responsáveis pela perda de eficácia devido à depuração sanguínea acelerada da droga e reações de hipersensibilidade envolvendo sintomas alérgicos graves com anafilaxia ocasionalmente fatal”, afirma o estudo.
Mecanismo molecular de imunogenicidade TI por lipossomas PEGuilados. © G.T. Kozma et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 154–155 (2020) 163–175
Mecanismo molecular de imunogenicidade TI por lipossomas PEGuilados. © G.T. Kozma et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 154–155 (2020) 163–175

Politicamente, a FDA está sendo questionada por dispensar de teste imunológico uma tecnologia de vacina nunca antes utilizada e que contém um polímero sintético controverso – conhecido por estar associado a respostas imunológicas adversas e ao desenvolvimento de anticorpos anti-drogas.

Alegadamente, a agência teria relevado diretrizes constantes de seu próprio guia “Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection”, de fevereiro de 2019.

A orientação se aplica a ensaios para a detecção de anticorpos anti-drogas (ADAs):

  • "As respostas imunológicas a produtos proteicos terapêuticos têm o potencial de afetar a farmacocinética, a farmacodinâmica, a segurança e a eficácia do produto".
  • "Os efeitos clínicos das respostas imunes em indivíduos são altamente variáveis, variando de nenhum efeito mensurável a extremamente prejudicial".
  • "As informações sobre as respostas imunes observadas durante os ensaios clínicos, particularmente a incidência de indução de ADA ou quaisquer implicações das respostas de ADA que afetam a farmacocinética, farmacodinâmica, segurança ou eficácia, são cruciais para qualquer programa de desenvolvimento de produto proteico terapêutico".

Dessa forma, não se pode descartar que a FDA teria "tomado atalhos" para acelerar a aprovação das duas vacinas, inclusive com reflexos na eficácia calculada.

Segundo críticos do uso médico do PEG, os protocolos dos ensaios deveriam ter incluído os seguintes procedimentos:

  • A pré-triagem de participantes do ensaio quanto à presença e concentração (titers) de anticorpos anti-PEG.
  • O uso desses dados para caracterizar a associação potencial e o impacto dos anticorpos anti-PEG nas reações adversas no estudo.
  • A determinação do nível de titers de anticorpos anti-PEG que impede a administração segura da vacina na ausência de medidas secundárias para abordar a resposta imune anti-PEG.
  • A medição do impacto da resposta imune anti-PEG na eficácia da vacina.

A Moderna respondeu aos questionamentos defendendo que os anticorpos anti-PEG são "biomarcadores hipotéticos".

“A pré-triagem de populações com base em biomarcadores hipotéticos, como anticorpos anti-PEG, não é uma estratégia atualmente empregada em nossos ensaios clínicos”.

Embora os cientistas da Moderna considerem que o desenvolvimento de anticorpos PEG é puramente uma hipótese, nas informações fornecidas ao regulador (SEC) em 2018, no processo de lançamento inicial de ações (IPO), a empresa destacou o potencial de suas nanopartículas lipídicas proprietárias (LNP) e o uso de PEG produzirem "efeitos colaterais sistêmicos", dada a literatura científica desses tipos de efeitos colaterais para outros LNPs.

"A maioria de nossos medicamentos sob investigação é formulada e administrada em um LNP, o que pode levar a efeitos colaterais sistêmicos relacionados aos componentes do LNP que podem nunca ter sido testados em humanos", explica o prospecto na página 33.

"Embora tenhamos continuado a otimizar nossos LNPs, não podemos garantir que nossos LNPs não terão efeitos indesejáveis. Nossos LNPs podem contribuir, no todo ou em parte, para um ou mais dos seguintes: reações imunes, reações de infusão, reações de complemento, reações de opsonação, reações de anticorpos incluindo IgA, IgM, IgE ou IgG ou alguma combinação dos mesmos, ou reações ao PEG de alguns lipídios ou PEG de outra forma associado ao LNP", acrescenta.

"Certos aspectos de nossos medicamentos em investigação podem induzir reações imunológicas do mRNA ou do lipídio, bem como reações adversas nas vias hepáticas ou degradação do mRNA ou do LNP, qualquer um dos quais poderia levar a eventos adversos significativos em um ou mais de nossos ensaios. Muitos desses tipos de efeitos colaterais foram observados em LNPs legados. Pode haver incerteza resultante quanto à causa subjacente de qualquer evento adverso, o que tornaria difícil prever com precisão os efeitos colaterais em estudos clínicos futuros e resultaria em atrasos significativos em nossos programas", ressalta a empresa.

O documento alerta para a realidade da indústria farmacêutica:

"Mesmo que os efeitos colaterais não impeçam o medicamento de obter ou manter a aprovação de comercialização, a relação risco-benefício desfavorável pode inibir a aceitação do produto aprovado pelo mercado devido à sua tolerabilidade em relação a outras terapias. Qualquer um desses desenvolvimentos pode prejudicar materialmente nossos negócios, condição financeira e perspectivas".

Com os últimos desenvolvimentos, com trabalhadores da saúde socorridos em seus hospitais após receberem vacinas experimentais, parece evidente que os governantes não prestaram a devida atenção ao alerta de Ken Frazier, Presidente e CEO da principal produtora de vacinas do mundo, a gigante farmacêutica Merck & Co.:

"Se você vai usar uma vacina em bilhões de pessoas, é melhor você saber o que essa vacina faz".

Especialistas em saúde pública defendem que autorizações temporárias de uso emergencial sejam concedidas apenas à medicamentos em desenvolvimento para tratamento experimental de doenças e com a devida aprovação dos pacientes.

Vacinas são aplicadas em pessoas sadias e não deveria ser permitido a aplicação em milhões de pessoas sem um estrito processo de aprovação, especialmente quando os fabricantes se recusam a assumir qualquer responsabilidade pelo produto que vendem.

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