A Doença de Alzheimer ataca gradualmente áreas do cérebro necessárias para a memória, o raciocínio, a comunicação e as tarefas diárias básicas.

Desenvolvido pelos laboratórios Biogen e Eisai, o Aduhelm (aducanumab) foi anunciado como o primeiro tratamento que visa diretamente a causa da doença de Alzheimer, em vez de apenas ajudar a aliviar seus sintomas.

A droga não reverte o declínio mental.

Aduhelm é um anticorpo monoclonal desenvolvido para remover do cérebro de pacientes com Alzheimer uma proteína chamada beta-amilóide. Outras drogas experimentais fizeram isso, mas não obtiveram diferença na capacidade dos pacientes de pensar, cuidar de si mesmos ou viver de forma independente.

Os médicos não concordam se a proteína é causa ou sintoma da doença.

Uma série de empresas farmacêuticas tentou e não conseguiu provar a hipótese da amilóide e criar uma droga que retarda o avanço do Alzheimer. Existem poucas evidências de que a eliminação de amilóides reduza a progressão da doença.

Os testes abortados incluem o estudo rejeitado da Pfizer e Johnson & Johnson em 2012 e o teste fracassado da Merck em 2017.

No ano passado, os dois medicamentos da Eli Lilly e da Roche também não conseguiram diminuir a taxa de declínio cognitivo. A Eli Lilly está agora testando o donanemab, outra droga que remove amilóides.

Em março de 2019, a própria Biogen suspendeu seus dois ensaios depois que um comitê independente concluiu que o medicamento não seria eficaz.

Mas em outubro de 2020, a farmacêutica disse que uma nova análise de um conjunto maior de dados de testes mostrou que a droga funcionava quando administrada em uma dose mais alta.

Durante as audiências, em novembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) argumentou que a droga "é razoavelmente provável de prever um benefício clínico para os pacientes", mesmo que não tenha mostrado benefícios clínicos claros em desacelerar a progressão do Alzheimer.

Segundo a agência reguladora, é a única terapia que provavelmente pode tratar a doença subjacente, em vez de controlar sintomas como ansiedade e insônia.

Mas as mudanças na dosagem e a análise posterior da empresa tornaram os resultados difíceis de interpretar, aumentando o ceticismo entre muitos especialistas, incluindo os do painel da FDA.

O Comitê Consultivo do Sistema Nervoso Periférico e Central da FDA rejeitou as conclusões da agência, que alegou ter "evidências substanciais" de que o aducanumab funciona. Foram 10 votos contra e um voto "incerto".

Os cientistas julgaram os dados do ensaio como incompletos e inadequados e criticaram a FDA por levar adiante o processo de aprovação.

O painel também criticou a equipe da agência pelo que chamou de uma revisão excessivamente positiva dos dados.

Scott Emerson, Professor Emérito da Universidade de Washington, acusou a Biogen de selecionar dados para provar que a droga funcionava, comparando a “alguém primeiro disparar uma espingarda em um celeiro e depois pintar um alvo ao redor dos buracos de bala”.

Caleb Alexander, Professor da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins, disse que a avaliação da FDA parecia estar usando a mesma linguagem fornecida pela Biogen.

Joel Perlmutter, Professor de Neurologia do Hope Center for Neurological Disorders, acusou a FDA de tentar apresentar os dados ao Comitê como se “houvesse um viés nessa direção”.

Aaron Kesselheim, Professor de Medicina da Harvard Medical School, disse que havia "bandeiras vermelhas" nos dados, observando que o primeiro estudo nem havia terminado. “É estranho confiar em metade ou dois terços de um estudo como sua evidência de eficácia para um medicamento”.

Em março de 2021, Alexander, Emerson e Kesselheim publicaram o artigo Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease: Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility no Journal of the American Medical Association (JAMA), delineando o que viram como falhas da terapia.

“Mais de 25 ensaios clínicos randomizados negativos testaram a 'hipótese da cascata amilóide' e, portanto, a discordância observada entre o estudo 302 e o estudo 301 é consistente com um erro tipo I. No entanto, uma grande variedade de análises post hoc foi apresentada durante a reunião do comitê consultivo da FDA em uma tentativa de explicar os resultados nulos do estudo 301 sob a presunção de que o estudo 302 foi um resultado positivo verdadeiro (p62-64). Muito do foco estava no efeito potencial de uma alteração do protocolo aumentando a dose de aducanumab fornecida aos participantes que eram portadores do alelo apo ε4. Devido à variação nos padrões de acúmulo, um pouco menos participantes no estudo 301 tiveram a oportunidade de receber a dose alta, e foi especulado que isso poderia explicar a ausência de um efeito de tratamento (p73-83). No entanto, o grupo de alta dose no estudo 301 teve menos evidência de benefício do tratamento do que o grupo de baixa dose nesse mesmo estudo, apesar de ambos os estudos 301 e 302 mostrarem tendências de resposta à dose estatisticamente significativas, conforme esperado para medidas de amilóide cerebral (p73-83)”.

Na segunda-feira (6), a FDA aprovou a droga sob um programa chamado Aprovação Acelerada, usado para medicamentos contra o câncer.

A agência reguladora reconheceu que "incertezas residuais" cercam a droga, mas disse que a capacidade de Aduhelm de reduzir aglomerados de placas no cérebro deve ajudar a retardar o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer.

A Dra. Patrizia Cavazzoni disse que a FDA avaliou cuidadosamente a opinião de pessoas que vivem com a “doença devastadora, debilitante e mortal”.

“Os dados apoiam os pacientes e cuidadores que podem escolher usar esta droga”.

Os participantes que tomaram aducanumab viram suas habilidades de raciocínio diminuir 22% mais lentamente do que os voluntários que tomaram um placebo.

Mas isso significou uma diferença de apenas 0,39 em uma pontuação de 18 pontos de capacidade cognitiva e funcional. E não está claro como essas métricas se traduzem em benefícios práticos, como maior independência ou capacidade de lembrar detalhes importantes.

O Dr. Caleb Alexander, conselheiro da FDA que recomendou contra a aprovação do medicamento, disse que ficou "surpreso e decepcionado" com a decisão.

“A FDA tem o respeito que tem porque tem padrões regulatórios baseados em evidências sólidas”, disse Alexander.

Sob os termos da chamada aprovação acelerada, a FDA está exigindo que a Biogen conduza um estudo de acompanhamento para confirmar os benefícios para os pacientes. Se o estudo não mostrar eficácia, a FDA pode retirar o medicamento do mercado, embora a agência raramente o faça.

A Biogen disse que pretende concluir o teste de acompanhamento exigido pela FDA até 2030.

Embora a farmacêutica tenha estudado a droga apenas em pessoas com demência leve ou Alzheimer em estágio inicial, a FDA aprovou o uso da droga em qualquer estágio da doença.

“A FDA está empoderando o médico a tomar a decisão”, disse o CEO da Biogen, Michel Vounatsos, em uma entrevista.

Com a aprovação da FDA, o uso do aducanumab será coberto pela maioria das seguradoras, incluindo o Medicare, o plano governamental que cobre mais de 60 milhões de idosos.

Na quarta-feira (9), dois neurologistas membros do Comitê, Joel Perlmutter e David Knopman renunciaram em protesto.

“Fiquei muito desapontado com a forma como a opinião do Comitê Consultivo foi tratada pela FDA”, disse Knopman à Reuters. "Não desejo ser colocado em uma posição como esta novamente".

Perlmutter escreveu em um e-mail para o STAT que sua decisão de sair do painel foi "devido a esta decisão da FDA sem discussão adicional com nosso Comitê Consultivo".

Nesta quinta-feira (10), Aaron Kesselheim, que atuava no comitê desde 2015, tornou-se o terceiro membro a renunciar.

"A decisão do aducanumab dos administradores da FDA foi provavelmente a pior decisão de aprovação de medicamentos na história recente dos Estados Unidos”, escreveu Kesselheim.

A FDA mudou para Aprovação Acelerada "no último minuto", com base na "premissa discutível" de que o "efeito da droga na amilóide" do cérebro "provavelmente ajudaria os pacientes com doença de Alzheimer”, mas "esta questão fundamental não foi discutida na reunião do Comitê Consultivo e sua premissa foi especificamente excluída da discussão”, escreveu Kesselheim. Além disso, algumas das perguntas feitas ao Comitê foram “formuladas de uma forma que parecia inclinada a produzir respostas que favoreceriam a aprovação do medicamento”.

A carta de Kesselheim cita ainda um incidente anterior com a droga chamada eteplirsen, aprovada em 2016 para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne, contra as recomendações do Comitê.

“Tanto para eteplirsen quanto para aducanumab, as decisões dos administradores da FDA de ignorar as recomendações claras do Comitê Consultivo levaram à aprovação de dois medicamentos altamente problemáticos que oferecem poucas evidências de que beneficiarão significativamente os pacientes que sofrem com essas condições devastadoras”, escreveu Kesselheim.

As aprovações “demonstram que a agência precisa reavaliar seus processos de tomada de decisão”, acrescentou. "Está claro para mim que a FDA não é atualmente capaz de integrar adequadamente as recomendações científicas do Comitê em suas decisões de aprovação".

“Isso prejudicará o atendimento a esses pacientes, a confiança do público na FDA, a busca por inovações terapêuticas úteis e a acessibilidade do sistema de saúde”, escreveu Kesselheim.

A FDA também enfrenta críticas da Professora Jennifer Manly, da Columbia University, que se opôs à “representação vergonhosamente pobre de negros, latinos, asiáticos e indígenas nos ensaios”.

A decisão que pode afetar 6 milhões de americanos e suas famílias deverá gerar divergências entre pesquisadores, médicos e grupos de pacientes. Também tem implicações de longo alcance para os padrões usados para avaliar terapias experimentais, incluindo aquelas que mostram apenas benefícios incrementais.

Analistas de mercado esperam que a droga se torne um sucesso de vendas para a Biogen. As ações da empresa dispararam com a notícia de que o tratamento – cujo custo é estimado em US$ 56.000 por ano – recebeu sinal verde da FDA.

O Institute for Clinical and Economic Review, sem fins lucrativos, que estuda o preço de medicamentos, disse que a droga da Biogen teria que interromper totalmente a demência para justificar seu preço de US$ 56.000 por ano.

Matthew Harrison, chefe de pesquisa de biotecnologia do Morgan Stanley, disse que a demanda dos pacientes provavelmente será grande, mas alguns médicos se recusarão a administrar aducanumab. “Os investidores não têm certeza de entender o que essa dinâmica significará em última instância.”

Harrison espera que a Biogen fature US$ 7 bilhões em vendas até 2030, enquanto Colin Bristow, analista do UBS, prevê um pico de vendas anuais no valor de US$ 18 bilhões em todo o mundo.

“Será um dos maiores medicamentos da indústria”, prevê Bristow.

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