Nos últimos meses, muitos países iniciaram a imunização de milhões de pessoas usando vacinas baseadas em vetores. Porém, efeitos colaterais graves tornaram-se evidentes durante as campanhas de vacinação. Tromboses do seio venoso cerebral (CVST), absolutamente raras em condições de vida normais, foram diagnosticadas como um efeito colateral grave que ocorreu 4-14 dias após as primeiras vacinações.

Foram notificados 309 casos de coágulos entre 33 milhões de pessoas que receberam a vacina AstraZeneca no Reino Unido, e houve 56 mortes.

Além da CVST, também foi observada trombose da veia esplâncnica (TVS). Este tipo de evento adverso não foi observado nos estudos clínicos da AstraZeneca e, portanto, levou imediatamente à suspensão da vacinação em vários países europeus. Esses eventos foram principalmente associados à trombocitopenia e, portanto, semelhantes à conhecida trombocitopenia induzida por heparina (HIT).

A vacina comercializada pela AstraZeneca, desenvolvida por cientistas da Vaccitech Plc, start-up ligada ao Instituto Jenner da Universidade de Oxford, está sob escrutínio em todo o mundo. A plataforma proprietária da Vaccitech compreende vetores adenovirais símios modificados, conhecidos como ChAdOx1 e ChAdOx2.

Relatórios semelhantes de coágulos sanguíneos foram identificados em pessoas que receberam a vacina de adenovírus da Janssen / Johnson & Johnson (J&J).

Enquanto cientistas propuseram um mecanismo para explicar a trombocitopenia induzida pelas vacinas, não foi encontrada uma explicação satisfatória para os eventos tromboembólicos tardios.

No artigo Vaccine-Induced Covid-19 Mimicry Syndrome: Splice reactions within the SARS-CoV-2 Spike open reading frame result in Spike protein variants that may cause thromboembolic events in patients immunized with vector-based vaccines, publicado em pre-print na quarta-feira (26), os autores apresentam dados que podem explicar esses graves efeitos colaterais atribuídos às vacinas adenovirais.

Rolf Marschalek, co-autor do artigo e professor da Universidade Goethe em Frankfurt, disse que a pesquisa mostrou que o problema está nos vetores de adenovírus que ambas as vacinas usam para entregar a proteína Spike do vírus SARS-CoV-2 ao organismo.

A estratégia comum às formulações da AstraZeneca e Janssen usa manipulação genética para inativar os genes necessários à replicação de um adenovírus e para inserir no seu genoma o transgene que codifica a proteína ​Spike do SARS-CoV-2.

Uma das principais desvantagens no uso de vetores virais está na alta imunidade estimulada por eles, com casos relatados de morte devido à severa resposta antivetor gerada pela excessiva inoculação do vetor. Diante disso, novos vetores, baseados em AdV derivados de vírus parentais que raramente circulam em humanos, estão sendo desenvolvidos. A vacina da AstraZeneca utiliza adenovírus de chimpanzé, e a da Janssen, o adenovírus humano sorotipo 26 (Ad26).

Quando a dose contendo uma carga desses vírus é injetada no corpo humano, na vacinação, eles invadem células sadias que tem afinidade, induzindo uma resposta imune ao adenovírus específico e, principalmente, à proteina Spike, uma "assinatura" do coronavírus SARS-CoV-2.

Os autores do artigo apontam que o problema está na entrada do adenovírus no núcleo da célula, e não apenas no fluido celular (citosol), onde o vírus normalmente produz proteínas.

“O ciclo de vida do adenovírus inclui a infecção das células ... entrada do DNA adenoviral no núcleo e, subsequentemente, a transcrição do gene pela maquinaria de transcrição do hospedeiro”, diz o artigo. “E é exatamente aqui que está o problema: o pedaço de DNA viral ... não é otimizado para ser transcrito dentro do núcleo”.
O ciclo de vida do adenovírus inclui a infecção das célula, a entrada do DNA adenoviral no núcleo e, subsequentemente, a transcrição do gene pela maquinaria de transcrição do hospedeiro, diz o artigo. “E é exatamente aqui que está o problema: o DNA viral não é otimizado para ser transcrito dentro do núcleo”.

Uma vez dentro do núcleo da célula, certas partes da proteína Spike se juntam ou se separam, criando variantes incapazes de se ligar à membrana celular – as proteínas mutantes flutuantes são secretadas, podendo desencadear coágulos sanguíneos, acreditam os cientistas.

A principal condição é chamada de trombose do seio venoso cerebral (cerebral venous sinus thrombosis - CVST), uma complicação potencialmente fatal que ocorre no cérebro quando um coágulo de sangue se forma nos seios venosos, impedindo que o sangue seja drenado. Como resultado, as células sanguíneas podem se romper e vazar para os tecidos cerebrais, formando uma hemorragia.

A CVST é uma forma rara de AVC. Os sintomas incluem dores de cabeça, visão embaçada, desmaios, perda de controle de uma parte do corpo e convulsões.

Nos casos preocupantes, a CVST é combinada com um problema chamado trombocitopenia, em que o paciente também apresenta níveis anormalmente baixos de plaquetas, resultando em hemorragia intensa.

"De acordo com nossos resultados, a transcrição de quadros de leitura aberta de Spike de tipo selvagem e códon otimizado permite eventos de splice alternativos que levam a variantes da proteína Spike solúvel truncada no terminal C. Estas variantes de Spike solúveis podem iniciar efeitos colaterais graves quando se ligam a células endoteliais que expressam ACE2 nos vasos sanguíneos. Em analogia aos eventos tromboembólicos causados pela proteína Spike codificada pelo vírus SARS-CoV-2, denominamos o mecanismo da doença subjacente de Síndrome de Mimetismo Covid-19 Induzido por Vacina (síndrome VIC19M)", explica o artigo.

Em contraste, vacinas baseadas em mRNA, como os imunizantes desenvolvidos pela BioNTech/Pfizer e Moderna, entregam o transgene ao fluido celular e ele nunca entra no núcleo.

Marschalek diz que o problema pode ser resolvido com a reformulação das vacinas pelos laboratórios. O cientista disse ao Financial Times que a Johnson & Johnson manifestou interesse pela pesquisa e está em contato com os autores do artigo.

"Com os dados que temos em nossas mãos, podemos dizer às empresas como fazer a mutação dessas sequências, codificando para a proteína Spike de uma forma que evite reações splice indesejadas”, acrescentou.

Em meados de abril, um painel do CDC recomendou, em votação de 10-4 (com 1 abstenção), a retomada do uso da vacina J&J, com um alerta sobre coágulos. O painel analisou as evidências de 15 mulheres, sendo 13 com menos de 50 anos, que sofreram coágulos sanguíneos após receberem a vacina da Johnson & Johnson. Três morreram, sete permaneciam hospitalizadas e cinco receberam alta.

Coágulos sanguíneos raros com plaquetas baixas estão ocorrendo a uma taxa de 7 por 1 milhão de vacinações em mulheres de 18 a 49 anos para a vacina da Johnson & Johnson e 0,9 por 1 milhão em mulheres com 50 anos ou mais, de acordo com um slide apresentado na reunião do painel do CDC.

A hipótese de Marschalek para explicar os eventos adversos ainda precisa ser suportada por dados experimentais.

"Faltam evidências para mostrar a cadeia causal ... da proteína Spike aos eventos de trombose", disse Johannes Oldenburg, professor da Universidade de Bonn.

Outras hipóteses

Um estudo alemão liderado pelo professor Andreas Greinacher, do Greifswald University Hospital, afirmou que os coágulos estão sendo causados ​​por EDTA (ácido etilenodiaminotetracético), um conservante da vacina AstraZeneca.

Em um processo de duas etapas, a vacina pode causar uma reação exagerada do sistema imunológico em algumas pessoas, o que faz com que muitas plaquetas se formem no sangue, argumenta Greinacher.

O EDTA pode fazer com que as células dos vasos sanguíneos “vazem”, fazendo com que as plaquetas e proteínas inundem o organismo, desencadeando uma reação imunológica massiva que pode causar coágulos sanguíneos.

“Existem, em minha opinião, evidências sólidas como uma rocha”, afirmou Greinacher em abril.

O EDTA não está listado como ingrediente na vacina Johnson & Johnson, mas o Prof. Greinacher disse acreditar que o fenômeno pode ser comum a todas as vacinas vetoriais.

Um terceiro estudo alemão divulgado em pre-print esta semana por cientistas do Centro Médico da Universidade de Ulm afirma ter encontrado níveis anormalmente elevados de proteínas na vacina AstraZeneca.

“A forte reação clínica frequentemente observada um ou dois dias após a vacinação está provavelmente associada às impurezas de proteínas detectadas”.

O tipo de proteínas envolvidas “são conhecidas por afetar as respostas imunes inatas e adquiridas e por intensificar as reações inflamatórias existentes”, disse o professor Stefan Kochanek, líder do estudo. “Elas também foram associados a reações auto-imunes”.

Sputnik V

Em comunicado, o Instituto Gamaleya, que desenvolveu a vacina Sputnik V, afirmou em abril que não havia casos registrados de trombose do seio venoso cerebral (CVST) após a administração do imunizante russo, e enfatizou que todas as vacinas baseadas na plataforma do vetor adenoviral são diferentes e não diretamente comparáveis.

"Em particular, a vacina ChAdOx1-S da AstraZeneca usa adenovírus de chimpanzé para entregar o antígeno, que consiste em proteína S combinada com a sequência líder do ativador do plasminogênio do tipo tecido. A vacina da Johnson & Johnson usa adenovírus humano sorotipo Ad26 e proteína S completa estabilizada por mutações. Além disso, é produzida a partir da linha celular PER.C6 (células retinais embrionárias), que não é amplamente representada entre outros produtos registrados", descreve a nota.

"A Sputnik V é uma vacina de dois componentes em que os sorotipos 5 e 26 de adenovírus são usados. Um fragmento de ativador de plasminogênio tipo tecido não é usado, e a inserção de antígeno é uma proteína S de comprimento total não modificada. A vacina Sputnik V é produzida com a linha celular HEK293, que há muito é usada com segurança para a produção de produtos biotecnológicos", acrescenta.

"Assim, todas as vacinas acima baseadas em vetores adenovirais têm diferenças significativas em sua estrutura e tecnologia de produção. Portanto, não há razão ou justificativa para extrapolar os dados de segurança de uma vacina para os dados de segurança de outras vacinas".

"A qualidade e segurança da Sputnik V são, entre outras coisas, garantidas pelo fato de que, ao contrário de outras vacinas, ela usa uma tecnologia de purificação de 4 estágios que inclui duas fases de cromatografia e duas fases de filtração de fluxo tangencial. Essa tecnologia de purificação ajuda a obter um produto altamente purificado que passa por controle obrigatório incluindo a análise da presença de DNA livre", destaca o comunicado.

Os cientistas do Gamaleya citam o estudo Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination, publicado no The New England Journal of Medicine em 9 de abril de 2021, onde discute-se que a causa da trombose em alguns pacientes inoculados com outras vacinas pode ser a purificação insuficiente que leva ao surgimento de quantidades significativas de DNA livre.

O estudo alemão concluiu que a vacinação com o imunizante da AstraZeneca "pode resultar no desenvolvimento de trombocitopenia trombótica imune mediada por anticorpos ativadores de plaquetas contra PF4, que clinicamente mimetiza a trombocitopenia autoimune induzida por heparina".

"A purificação insuficiente ou o uso de doses muito altas de DNA/RNA alvo pode resultar em interação adversa de anticorpos de um paciente que ativa trombócitos com elementos da própria vacina e/ou DNA/RNA livre, que podem formar um complexo com o fator PF4", explica o comunicado do Gamaleya.

* Com informações do Financial Times, The Guardian

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