Na segunda-feira (26), a Anvisa relatou uma longa lista de problemas com a vacina desenvolvida pelo Instituto Gamaleya, em Moscou, entre eles a falta de dados detalhados sobre os 63 casos de eventos adversos e quatro óbitos registrados durante o ensaio clínico, e a ausência de demonstração de que o produto fabricado em escala é equivalente ao usado nos estudos clínicos.

A Sputnik V é composta por dois imunizantes diferentes, o chamado regime de dosagem heterólogo. A primeira dose usa um imunizante de vetor viral ad26, semelhante à vacina da Johnson & Johnson, e a segunda dose usa uma vacina vetorizada com o adenovírus 5 (ad5), semelhante ao imunizante da empresa chinesa CanSino.

A vacina é projetada para ser incompetente na replicação, o que significa que os vetores de adenovírus não vão se replicar além de expressar a proteína spike para a qual está sendo desenvolvida a imunidade.

A divulgação que em cada lote de doses Ad5 que a Anvisa obteve dados documentais foram detectados adenovírus competentes para replicação (RCA) chocou os especialistas em vacinas.

A presença de RCA pode levar a infecções em humanos e causar danos e morte, principalmente em pessoas com baixa imunidade e problemas respiratórios, entre outros problemas de saúde.

"[Os adenovírus] estão sendo administrados por via intramuscular, que não é a forma como os adenovírus são normalmente transmitidos. Isso significa que pode haver resultados potencialmente imprevisíveis do que pode acontecer, particularmente em receptores que podem estar imunologicamente comprometidos ou ter algum tipo de disfunção imunológica. Ainda há muito que não se sabe sobre esse problema específico. Mas nos ensaios clínicos de Fase 3, pelo menos nos dados relatados no artigo do The Lancet descrevendo esses ensaios, não havia evidência de vírus competente para replicação nessas preparações de vacinas e, normalmente, certificando-se de que não havia vírus competente para replicação ali deve fazer parte de qualquer programa de controle de boa qualidade para a fabricação de uma vacina", explica a virologista Angela Rasmussen em entrevista ao Stat.

Em uma apresentação postada em rede social na quinta-feira (29), técnicos da Anvisa mostraram trechos dos documentos russos que mencionavam a presença de vírus capazes de se reproduzir.

"Esse problema foi reconhecido há muitos anos e toda vez que um novo vetor viral é proposto, testes atualizados são desenvolvidos para rastreá-lo. Existem inúmeras referências para obter detalhes sobre como projetar vetores virais e suas linhas de células humanas para reduzir as chances da replicação acontecer. É uma parte aceita do processo de produção da vacina de vetor", escreve Derek Lowe na Science Translational Medicine.

"É por isso que a notícia de que a vacina Sputnik contém adenovírus em replicação foi surpreendente e indesejável. Embora provavelmente não vá causar grandes problemas à população vacinada, é um risco completamente desnecessário. E se essa vacina está indo para centenas de milhões de individuos, parece certo que haverá algumas pessoas prejudicadas por esse problema evitável", pondera Lowe.

"Se você está pedindo aprovação regulatória para uma vacina incompetente para replicação, você não deve aparecer com uma mistura indefinida de replicação e partículas virais não replicantes em vez disso. Esse tipo de coisa põe em causa todo o processo de fabricação e controle de qualidade, e eu posso ver porque os reguladores brasileiros estão preocupados", acrescenta Lowe.

O fato do RCA estar sendo detectado implica que o processo de fabricação pode não ser estável. A Sputnik tem uma proteína spike nativa de comprimento total, com propriedades fusogênicas que podem interferir significativamente no processo e na produção de cultura viral  – pode promover a fusão de células, o que geralmente é prejudicial para as células.

Se a expressão não for silenciada durante a cultura (AastraZeneca / Oxford e Janssen / Johnson & Johnson silenciam a expressão do transgene), há uma forte seleção de eventos de recombinação. Isso pode incluir a troca de E1 entre a célula hospedeira e o vetor, mas também a introdução de mutações aleatórias (silenciamento) no transgene que têm uma forte vantagem evolutiva durante o processo de fabricação que pode afetar a expressão do transgene após a vacinação.

Em videoconferência em março, ao serem questionados por dirigentes da Anvisa sobre o motivo de não terem alterado seus métodos de produção ao detectar a ocorrência de adenovírus replicantes, os representantes do Instituto Gamaleya responderam que estavam cientes do risco, mas que mudar o processo “teria tomado muito tempo”.

"Qual é a justificativa que vocês têm para prosseguir com o desenvolvimento dessa vacina, que será usada em pessoas saudáveis?", questionou uma técnica da Anvisa.

A agência regulatória diz ter pedido esclarecimentos para estes e outros pontos depois da reunião, mas que não recebeu as respostas até o momento. E colocou à disposição um dossiê de 600 páginas com os documentos e dados sobre o assunto.

A Anvisa analisou a documentação de controle de qualidade de outras vacinas covid baseadas em adenovírus, como as da Oxford / AstraZeneca e da Janssen / Johnson & Johnson, e não encontrou evidências de vírus competentes para replicação nos produtos finais dessas farmacêuticas.

Na segunda-feira (26), os diretores da Anvisa votaram por unanimidade pela não aprovação da importação da vacina russa.

Os cinco diretores da agência seguiram a recomendação das três áreas técnicas envolvidas na avaliação: as gerências de medicamentos e produtos biológicos, fiscalização, e monitoramento, que defenderam a não autorização da importação. Os servidores apontaram a falta do relatório técnico da vacina e uma série de falhas nos estudos e processos produtivos do imunizante.

"Jamais permitiremos, sem que existam as devidas provas necessárias, que milhões de brasileiros sejam expostos a produtos sem a devida comprovação de sua qualidade, segurança e eficácia", disse o Presidente da Anvisa, Dr. Antônio Barra Torres.

A decisão da Anvisa foi amplamente respaldada pela comunidade científica.

Kirill Dmitriev, CEO do fundo soberano russo que financiou a Sputnik, chamou a Anvisa de antiprofissional e mentirosa ao espalhar notícias falsas sobre a vacina.

Dmitriev também afirmou que existe uma possível pressão política externa orquestrada pelos Estados Unidos para impedir a entrada da Sputnik no Brasil.

A resposta inicial à rejeição brasileira da vacina veio do lado comercial, em conta de rede social, afirmando que o imunizante russo já obteve autorização de uso emergencial em mais de 60 países e citando um artigo publicado na revista The Lancet, relatando que a vacina Sputnik V foi 91,6% eficaz em ensaio clínico de fase 3.

Países e Territórios que autorizaram o uso da vacina Sputnik V. Fonte: Governo da Rússia
Países e Territórios que autorizaram o uso da vacina Sputnik V. Fonte: Governo da Rússia

A informação, porém, é conflitante com o painel do jornal The New York Times, que mostrava na terça-feira (27) a Sputnik V autorizada em 28 países, atrás das vacinas da AstraZeneca (135 países), Pfizer (89), Moderna (37) e Sinopharm (33).

Por sua vez, o Gerente-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos da Anvisa, Gustavo Mendes, em depoimento na terça-feira à comissão externa da Câmara dos Deputados que acompanha o combate à pandemia, explicou que "uma avaliação sanitária é diferente da que é feita por uma revista científica".

"Em nenhum momento o objetivo de uma revista científica é aprovar ou não, recomendar ou não o uso de uma vacina em larga escala. O objetivo é avaliar e reportar dados científicos. Não tem o compromisso de verificar boas práticas clínicas ou tem como pressuposto o acesso a todos os dados brutos e laudos", disse Mendes, ressaltando que, sem os dados completos, não é possível validar a metodologia e as conclusões dos testes clínicos.

O gerente da Anvisa também disse que o fato de muitos países já utilizarem a Sputnik V não prova a segurança do imunizante.

“O argumento de que tem sido utilizada em outros países – na Argentina, na Rússia e em outros países que têm a vacina aprovada nas agências reguladoras – não respondeu às nossas questões. Por mais que tivéssemos feito esforços para entrar em contato com essas agências reguladoras, colocar essas questões para eles, mas esses dados não foram apresentados”.

Mendes apresentou à Diretoria Colegiada da Anvisa outros problemas da Sputnik, como falhas no protocolo dos estudos clínicos. O especialista afirmou que, pelos dados disponíveis, não foi possível verificar de que forma os participantes dos testes clínicos reportavam eventos adversos e eram monitorados quanto a eventuais reações. Também foram encontradas falhas nas análises que investigaram se eventos adversos graves tinham relação com a vacina.

Ele destacou que não foi apresentado perfil de segurança da vacina por faixa etária ou por presença de comorbidades. Mendes ressaltou ainda que outras vacinas que usam a tecnologia de vetor viral podem provocar efeitos colaterais, como tromboses, que precisam ser conhecidos para que constem na bula.

O gerente-geral de medicamentos frisou ainda que os estudos clínicos foram realizados com lotes produzidos em escala laboratorial, e não industrial, o que compromete a análise do comportamento do produto fabricado em larga escala.

Na fiscalização das fábricas russas, a gerente-geral da área, Ana Carolina Marino, destacou que a inspeção foi feita apenas em duas plantas terceirizadas para a produção da vacina pronta e do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e, de acordo com Marino, não foi possível garantir a qualidade do processo produtivo nessas unidades industriais.

Já a gerente-geral de monitoramento, Suzie Marie Gomes, destacou que análises das informações de estudos clínicos, do processo produtivo e de países que já utilizam a Sputnik mostraram problemas em vários aspectos do desenvolvimento e fabricação do imunizante e do monitoramento da aplicação do imunizante após a aprovação. Para a servidora, os problemas "não permitem garantir que o produto seja seguro para a população brasileira".

O diretor da Anvisa Alex Machado Campos, relator do pedido de importação, acolheu os argumentos das áreas técnicas da agência e considerou que o imunizante pode trazer riscos à saúde.

"As incertezas em relação à qualidade e segurança da vacina podem trazer agravos na saúde das pessoas, que estão saudáveis ao se vacinar e buscam na imunização a proteção contra a infecção pelo vírus sem esperar reações adversas", disse.

A campanha russa para promover a vacina Sputnik V se desenvolve com o envolvimento de todo o governo, incluindo autoridades, empresas estatais e meios de comunicação estatais em intervenções diárias.

A Sputnik V foi controversa desde o início. A vacina foi registrada na Rússia antes da conclusão dos estudos clínicos da fase 1 e 2 – indicando que o sistema regulatório russo não é robusto – e sua autorização de uso emergencial em outros países, inclusive na Argentina, foi concedida antes da conclusão da fase 3.

Estimulado pelos resultados do ensaio clínico, o Fundo Russo de Investimento Direto (RDIF), criado pelo Kremlin para investir em empresas locais, ofereceu a vacina a dezenas de países em todo o mundo em um grande impulso diplomático, especialmente nos países em desenvolvimento. O RDIF afirma que a vacina foi autorizada em 62 países – em mais de 20 o produto não estaria em uso ainda.

Na avaliação do diretor Alex Campos, são “países sem tradição de maturidade e robustez regulatória”.

Muitos desses países carecem de experiência para julgar a segurança e eficácia de novos medicamentos e vacinas e tendem a seguir as orientações da Organização Mundial da Saúde (OMS), da Food and Drug Administration (FDA) ou da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). A Sputnik ainda não obteve recomendação de uso emergencial de nenhuma dessas organizações.

Portanto, a revisão da Anvisa foi o primeiro grande teste regulatório da Sputnik V.

Segundo a agência, o laboratório União Química, que fabrica a Sputnik V no Brasil, submeteu, no dia 26 de março, um pedido de uso emergencial da vacina no Brasil.

“Trata-se de um novo pedido, ou seja, um novo processo sem dependência do processo anterior. O pedido de uso emergencial da União Química é independente e separado do pedido de importação feito por alguns estados brasileiros”.

AIDS

A possível replicação viral não é a única preocupação sobre a Sputnik V.

Em outubro, quatro pesquisadores seniores de AIDS notaram em uma carta publicada na The Lancet que, há uma década, haviam abandonado um ensaio clínico de uma vacina contra o HIV usando um vírus Ad5 inativado por razões de segurança: Em homens que já haviam sido infectados com Ad5, a vacina aumentou a suscetibilidade à infecção pelo HIV.

“Com base nessas descobertas, estamos preocupados que o uso de um vetor Ad5 para imunização contra a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) possa igualmente aumentar o risco de aquisição do HIV-1 entre os homens que recebem a vacina”, escreveram os cientistas.

Um dos pesquisadores, Carl Dieffenbach, diretor da divisão de AIDS do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas em Bethesda, Maryland, disse ao BuzzFeed News que evitaria o uso de uma vacina baseada em Ad5 na África e na América Latina onde a infecção pelo HIV é uma preocupação séria.

* Com informações da Anvisa, Science Translational Medicine, Stat, The New York Times, BuzzFeed News

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