O Avifavir, nome comercial do favipiravir, é fabricado pela empresa russa Chromis e fornecido pelo Fundo Russo de Investimento Direto (RDIF) e Grupo Chemrar.

O medicamento é de uso restrito a hospitais, sob prescrição médica, venda proibida ao comércio e uso adulto.

O favipiravir foi desenvolvido no Japão em 1990 para prevenir uma eventual pandemia como a da gripe espanhola.

Comercializado com o nome de Avigan, o favipiravir é usado no Japão desde 2014 para o tratamento da Influenza resistente com atividade de amplo espectro contra diferentes vírus RNA, limitado a casos em que outros medicamentos antivirais são ineficazes. Em 2016, o fármaco foi usado como um auxílio emergencial na epidemia de Ebola na Guiné.

Em um estudo da Fujifilm Toyama Chemical, detentora do registro do medicamento no Japão, o Avigan reduziu o tempo de recuperação de pacientes com covid-19 em até três dias, comparado ao grupo de controle.

Em outubro de 2020, a Fujifilm submeteu para aprovação da agência reguladora japonesa (PMDA) a nova indicação de tratamento da covid-19 para o favipiravir. A PMDA concluiu pela não aprovação da indicação, uma vez que a eficácia do favipiravir no tratamento da doença não foi demonstrada e os dados de segurança demonstraram a teratogenicidade do medicamento.

Teratogenicidade é a capacidade da droga de causar danos e, em sentido estrito, malformações no feto durante qualquer um de seus estágios de desenvolvimento.

Na China, o Avigan é fabricado pela Zhejiang Hisun Pharmaceutical, uma das maiores empresas do setor farmacêutico no país. Zhang Xinmin, do ministério de ciência e tecnologia chinês, disse que a droga teve resultados encorajadores em testes clínicos feitos com 340 voluntários em Wuhan e Shenzhen. Os pacientes infectados testaram negativo para o vírus cerca de quatro dias depois do início do tratamento.

De acordo com um comunicado à imprensa do RDIF, na Rússia os ensaios com o Avifavir mostraram recuperação 30% mais rápida de pacientes com covid-19 que fizeram uso da droga, além de restauração duas vezes mais rápida do nível de saturação de oxigênio.

Um estudo com o fármaco favipiravir conduzido na Hungria, publicado em pre-print, concluiu que o favipiravir não afetou a progressão da covid-19.

Até o momento, não há registro aprovado do favipiravir para o tratamento da covid-19 em nenhuma autoridade regulatória.

A solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter experimental, do Avifavir foi requerida à Anvisa pelo Instituto Vital Brazil.

O instituto informou na documentação que o medicamento possui registro na Rússia, Indonésia e Bolívia, e possui autorização de importação no Cazaquistão, Turcomenistão, Belarus, Uzbequistão, Venezuela e Chile.

Fonte: Instituto Vital Brasil
Fonte: Instituto Vital Brasil S/A

A decisão de rejeitar o pedido de autorização de uso emergencial do Avifavir foi tomada por unanimidade na 12ª Reunião Pública da Diretoria Colegiada (Dicol), nesta terça-feira (22).

"Trata-se de medicamento elaborado a base de um composto sabidamente teratogênico, conforme resultados dos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. A estratégia informada pela fabricante que será adotada para minimizar situações em que Avifavir venha a causar má formações fetais é a inclusão de avisos em bula e a necessidade de preenchimento de um termo de assentimento assegurando que os pacientes foram informados deste risco", escreveu a relatora.

"Os estudos clínicos foram conduzidos no ano de 2020 na Rússia, não é possível concluir que os resultados obtidos de eliminação viral relativa ao vírus estudado possam ser extrapolados para eliminação viral das variantes do Sars-CoV-2 que circulam atualmente no Brasil. Na documentação enviada, não foi possível verificar que se trata das mesmas variantes existentes no Brasil e que os resultados do estudo de fase 3 terão validade".

Entre os motivos que levaram a não autorização do medicamento, destacam-se os relacionados à segurança e eficácia, apontados pela Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF) da Anvisa.

Incertezas sobre a avaliação de eficácia

  • Estudo principal foi aberto (vulnerabilidade a viés de seleção)
  • Problema relacionado à extrapolação de população alvo. A população estudada foi exposta ao vírus circulante em 2020 na Rússia (comprometimento da validade externa e da capacidade de generalizar os resultados)
  • População alvo do estudo era de pacientes moderados a graves, entretanto:
    – Indicação terapêutica solicitada muito abrangente: "Este medicamento é destinado à terapia para a nova infecção por coronavírus (COVID-19)";
    – os pacientes recrutados para estudo apresentaram, no baseline, escores 3 e 4 da escalada OMS;
    – portanto houve menor representatividade de pacientes graves nesta pesquisa (comprometimento na capacidade dos resultados do estudo serem generalizados a população geral de pacientes graves e pacientes leves).
  • Excesso de exclusões de pacientes da população de análise de eficácia mITT (comprometimento da validade interna)
    – Exclusões ocorridas após a randomização, com impactos imprevisíveis nos resultados (principalmente por se tratar de estudo aberto);
    – Razões de exclusão foram diferentes entre os grupos de tratamento;
    – Razões de exclusão foram conflitantes com critério de inclusão estabelecido pelo estudo (vulnerabilidade a vieses).

Limitações da avaliação de eficácia

Não comprovação de benefício de evitar que a doença evolua para formas graves, por meio da avaliação dos seguintes desfechos:

  • frequência de transferência para UTI
  • frequência de uso de ventilação mecânica não invasiva
  • frequência de uso de ventilação pulmonar artificial (ALV)
  • mortalidade em 28 dias.

Para os desfechos listados, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos favipiravir e tratamento padrão. Não houve tendência numérica que favorecesse o grupo favipiravir em comparação ao grupo padrão de tratamento.

No contexto das fragilidades metodológicas do estudo e da análise dos dados conduzida já apontadas, não é possível afastar a possibilidade de que os resultados favoráveis dos desfechos primários tenham sido observados meramente ao acaso.

Incertezas sobre os benefícios e riscos

Não houve diferença entre o grupo favipiravir e o grupo tratamento padrão para a maioria dos desfechos secundários de eficácia do estudo:

  • Taxa de eliminação viral nos dias 3, 9 e 11;
  • Tempo para normalização da temperatura corporal;
  • Alteração na frequência respiratória;
  • Saturação de oxigênio (SpO2);
  • Tempo para normalização da saturação (≥ 95%);
  • Valores absolutos de proteína C reativa;
  • Alteração no nível de dano pulmonar.

No geral, houve semelhança no perfil de eventos adversos (EA) entre os grupos de
tratamento. Além dos eventos já citados anteriormente, é importante destacar que:

  • EA que levaram à descontinuação da administração do medicamento e EA com desfecho fatal só ocorreram nos braços de tratamento favipiravir.
  • EA de gravidade moderada foram mais frequentes no favipiravir, em relação ao grupo tratamento padrão.
  • Óbitos foram observados em 2,5% do grupo favipiravir e 1% do grupo de tratamento padrão. A maioria das óbitos foram relacionadas a “transtornos respiratórios, torácicos e mediastinais” (em especial, insuficiência respiratória).

Limitações

  • Devido à teratogenicidade observada em estudos não clínicos, não deve ser utilizado em mulheres grávidas.
  • A eficácia e segurança do favipiravir em longo prazo não foram estabelecidas.
  • Até o momento, não há evidências científicas sobre a eficácia do favipiravir contra novas variantes do coronavírus.

A GESEF concluiu que: “No contexto das fragilidades metodológicas do estudo e da análise dos dados conduzida e já apontada, não é possível afastar a possibilidade de que os resultados favoráveis declarados para os desfechos primários de eficácia tenham sido observados meramente ao acaso. As limitações, incertezas e riscos superam os benefícios obtidos neste programa de desenvolvimento clínico do Avifavir. São necessárias mais evidências obtidas de novos estudos clínicos com validade interna adequada para subsidiar validade externa de uso do medicamento em formas moderadas e graves da doença”.

Alternativas

Até o momento, a  Anvisa autorizou o uso de três tratamentos para pacientes submetidos ao vírus da covid-19 ou diagnosticados com a doença: o medicamento Remdesivir (Gilead) e os coquetéis casirivimabe + imdevimabe (Roche) e banlanivimabe + etesevimabe (Eli Lilly).

Remdesivir

Em março, a Anvisa autorizou o uso do antiviral Remdesivir para tratamento da covid-19, o primeiro medicamento a ter recomendação em bula contra o SARS-CoV-2. O antiviral foi desenvolvido pela farmacêutica norte-americana Gilead Sciences como um potencial tratamento para o Ebola e fracassou.

O Remdesivir poderá ser utilizado em pessoas com pneumonia e que precisem de suplementação de oxigênio, que sejam maiores de 12 anos e pesem acima de 40 kg.

“É importante destacar que a indicação terapêutica aprovada em bula não se restringe à forma leve, moderada ou grave da doença. Ela está ligada à apresentação da pneumonia com necessidade de suplemento de oxigênio, desde que o paciente não esteja em ventilação mecânica ou extracorporea”, disse a gerente de Avaliação de Segurança e Eficácia da Anvisa, Renata Lima Soares.

Segundo a agência, a decisão acompanhou a aprovação de outras agências regulatórias, como a europeia EMA, a canadense e a FDA, dos Estados Unidos.

A decisão da Anvisa, porém, é contrária à recomendação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Em outubro de 2020, o Solidarity Therapeutics Trial, ensaio randomizado liderado pela OMS, realizado com 11.266 voluntários adultos internados em 405 hospitais de 30 países, concluiu que as evidências sugerem que os antivirais Remdesivir, Lopinavir, Interferon e Cloroquina tiveram pouco ou nenhum efeito na mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação.

Os resultados para as quatro drogas cobrem o período de 22 de março a 4 de outubro de 2020. Um painel formado pela OMS reuniu 24 especialistas de diferentes países, que revisaram os dados do estudo.

Nenhum medicamento do estudo reduziu a mortalidade (em pacientes não ventilados ou qualquer outro subgrupo de características de entrada), o início da ventilação ou a duração da hospitalização. Nenhuma das drogas reduziu a necessidade de ventilar os pacientes.

"Estes regimes de Remdesivir, Hidroxicloroquina, Lopinavir e Interferon pareceram ter pouco ou nenhum efeito no [paciente] Covid-19 hospitalizado, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. Os achados de mortalidade contêm a maioria das evidências randomizadas sobre Remdesivir e Interferon e são consistentes com meta-análises de mortalidade em todos os principais estudos", concluiram os pesquisadores da OMS.

Andrew Hill, pesquisador do Departamento de Farmacologia da Universidade de Liverpool, disse ao Financial Times que um ensaio tão grande quanto o Solidarity "seria esperado mostrar um benefício de sobrevivência [se existisse]".

Questionada pela imprensa, a Anvisa afirmou que estudo da OMS avaliou o perfil de mortalidade.

“A OMS focou na prevenção de mortes. Os estudos que consideramos válido é se houve uma redução no tempo de hospitalização dos pacientes. Então a gente considerou que é mais uma terapia pro combate da covid-19”, afirmou Gustavo Mendes, gerente-geral de Medicamentos e Produtos Biológicos da agência regulatória.

“Redução no tempo de hospitalização é um parâmetro válido, principalmente no contexto brasileiro com falta de leitos”, acrescentou Mendes.

Em junho de 2020, o laboratório farmacêutico Gilead Sciences anunciou que venderia a dose do medicamento por US$ 520 para as companhias de seguro-saúde dos EUA. O tratamento dura 5 dias (6 doses) mas pode se estender por 10 dias (11 doses).

A Gilead fixou o preço do Remdesivir baseado na premissa que ele cortaria o custo de internação, ao reduzir o tempo de permanência do paciente no hospital.

Dado o potencial de reduzir custos hospitalares em cerca de US$ 12 mil por paciente, a Gilead disse que seu preço está "bem abaixo" do valor da droga.

A Gilead afirmou ter firmado acordos com fabricantes de genéricos para fornecer o medicamento a um "custo substancialmente mais baixo" nos países em desenvolvimento.

Déjà-vu

Em outubro de 2020, o regulador de medicamentos da União Europeia (UE) solicitou os resultados completos do ensaio Remdesivir da OMS.

A Comissão Europeia tinha anunciado uma semana antes a assinatura de um acordo com a Gilead para fornecer 500.000 cursos de tratamento da droga, no valor de mais de € 1 bilhão.

Segundo funcionários da OMS, a organização da ONU reportou à Gilead os resultados do ensaio do Solidarity em setembro, duas semanas antes da Comissão Europeia anunciar o acordo para adquirir o medicamento.

A Comissão Europeia disse ao Financial Times que não fez nenhum pagamento.

O Remdesivir recebeu aprovação parcial para uso nos EUA e na UE depois que um ensaio do National Institutes of Health dos EUA em abril de 2020 mostrou que reduziu o tempo de recuperação do covid-19 de 15 para 11 dias.

Contudo, ensaios anteriores não tinham comprovado a eficácia da droga.

Em julho de 2020, a Gilead divulgou novos dados sugerindo que o tratamento pode reduzir a probabilidade de morte, mas essa descoberta não foi confirmada em um ensaio clínico randomizado – o padrão ouro para aprovação de medicamentos.

Em outubro de 2020, um ensaio clínico patrocinado pelo governo americano de um tratamento experimental de anticorpos da Eli Lilly associado ao antiviral Remdesivir, para tratar de pacientes covid hospitalizados, foi encerrado após cientistas do mesmo NIAID concluirem pela ineficácia da terapia.

Yannis Natsis, gerente de políticas da European Public Health Alliance, e membro do conselho da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), disse ao Financial Times que a situação é um "déjà-vu", lembrando as grandes somas gastas em antivirais anteriores, como o Tamiflu, apenas para os cientistas concluirem que as drogas conferiam pouco benefício.

banlanivimabe + etesevimabe

No final de outubro de 2020, a Eli Lilly comunicou formalmente a interrupção do ensaio clínico ACTIV-3 do NIAID/NIH americano, que avaliava o uso do anticorpo monoclonal sintético (mAb) denominado bamlanivimab (LY-CoV555, LY 3819253) no tratamento de pacientes de covid-19 hospitalizados.

"Embora não haja evidências suficientes de que o bamlanivimab melhorou os resultados clínicos quando adicionado a outros tratamentos em pacientes hospitalizados com covid-19, continuamos confiantes com base nos dados do estudo BLAZE-1 da Lilly de que a monoterapia com bamlanivimab pode prevenir a progressão da doença para aqueles no início do curso de covid-19", dizia a nota da empresa farmacêutica.

No mês seguinte, novembro de 2020, a Eli Lilly obteve autorização de uso emergencial do bamlanivimab concedida pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora de medicamentos dos Estados Unidos.

Em abril de 2021, a FDA revogou a autorização do bamlanivimab para tratar casos leves e moderados de covid-19 no país, alegadamente a pedido da própria Eli Lilly.

A FDA destacou que os benefícios potenciais de administrar o medicamento da Lilly não superavam mais os riscos. O bamlanivimab não demonstrou eficácia frente as novas variantes do SARS-CoV-2, em especial, a sul-africana (B.1.351).

Em nota, a FDA disse que embora haja a revogação do uso do bamlanivimab, as outras terapias alternativas de anticorpos monoclonais continuavam disponíveis.

Entre as terapias, a FDA citou o próprio bamlanivimabe, administrado junto com o etesevimabe, e o Regen-cov (casirivimabe + imdevimabe).

Em abril, a Anvisa autorizou o uso da associação casirivimabe e imdevimabe, produzidos pelas farmacêuticas Regeneron e Roche.

No mês passado, a Anvisa autorizou banlanivimabe e etesevimabe para tratar covid-19. O pedido foi protocolado no dia 30 de março pela Eli Lilly do Brasil.

O banlanivimabe e o etesevimabe não demonstraram capacidade de neutralizar a variante brasileira. A Anvisa entendeu, porém, que se trata de um medicamento estratégico, com perfil de segurança favorável.

Contudo, como foram observadas reações graves na administração de banlanivimabe, com ou sem etesevimabe, a bula do medicamento deve conter o alerta: “Monitore clinicamente os pacientes durante a administração e observe os pacientes por pelo menos uma hora após a conclusão da infusão”.

Administrados juntos, em dose única, banlanivimabe e etesevimabe são indicados para o tratamento da covid-19 nas formas leve a moderada, em adultos e crianças com 12 anos ou mais e que pesem pelo menos 40 quilos. Esses pacientes devem apresentar ainda alto risco de progressão da doença para a forma grave ou que possa levar à necessidade de internação.

A associação não deve ser usada em pacientes que necessitem de oxigênio ou ventilação mecânica em seus tratamentos. Deve ser administrada em ambiente hospitalar por infusão intravenosa dentro de três dias do teste viral positivo e até dez dias após o início dos sintomas.

* Com informações da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)

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